白癜風(fēng)，一個(gè)困擾1.2億人的“容顏殺手”。

       傳奇巨星邁克爾•杰克遜用獨特的舞臺風(fēng)格和無(wú)與倫比的音樂(lè )才華，征服了億萬(wàn)歌迷。然而，其膚色戲劇性轉變卻成為大眾長(cháng)期爭議與誤解的焦點(diǎn)。身為黑人的他，皮膚逐漸變白直至近乎全身皆白，彼時(shí)，諸多不實(shí)傳言甚囂塵上，指責他“背叛種族”，運用所謂“漂白”技術(shù)刻意改變膚色，搖身變?yōu)?ldquo;白人”。但真相卻是，邁克爾•杰克遜患上了嚴重“白癜風(fēng)”，這一疾病早在70年代便纏上了他，致使他無(wú)奈只能借助濃妝來(lái)極力掩蓋皮膚的異樣。

       時(shí)至今日，白癜風(fēng)依舊是醫學(xué)領(lǐng)域尚未攻克的難題，全球發(fā)病率接近2%，僅我國就有近2000萬(wàn)患者。尤其值得關(guān)注的是，這種疾病在青少年人群中高發(fā)，他們正處于成長(cháng)關(guān)鍵期，白癜風(fēng)致使他們在學(xué)業(yè)、社交、情感等多方面因病癥飽受誤解歧視，身心健康都遭受?chē)乐貍Α?/p>

       無(wú)論是患者基數，還是對患者的傷害，攻克白癜風(fēng)都將帶來(lái)極大的社會(huì )價(jià)值。

       解構白癜風(fēng)

       白癜風(fēng)（Vitiligo）是一種因皮膚和毛囊內的黑色素細胞內酪氨酸酶活性降低或消失，而導致黑素顆粒生成減少或消失引起的局部性或泛發(fā)性脫色素病變，屬于慢性、系統性的常見(jiàn)皮膚病。

       在臨床上，白癜風(fēng)表現多為局限性或泛發(fā)性的皮膚黏膜色素全然脫失，常以一片或幾片邊界模糊的白色色素脫失斑片率先出現。多數患者無(wú)顯著(zhù)自覺(jué)癥狀，然而隨著(zhù)病情推移，形態(tài)與大小各異的皮損會(huì )逐步擴散。

       白癜風(fēng)不痛不癢，不會(huì )傳染，也不會(huì )影響到壽命，但卻對患者的容貌造成了巨大影響，堪稱(chēng)“毀容性”皮膚病。如果白癜風(fēng)病發(fā)在暴露部位，很有可能對患者心理健康造成巨大的影響。據美國皮膚病學(xué)會(huì )披露，白癜風(fēng)患者患抑郁癥概率高達22%～31%，遠高于全球3.1%的平均水平。此外，白癜風(fēng)患者紫外線(xiàn)防御能力弱，皮膚癌發(fā)病率較正常人高，隨著(zhù)患者年齡增加，還容易引發(fā)自身免疫并發(fā)癥。

       全球白癜風(fēng)患病率接近2%，據估算全球白癜風(fēng)患者人數高達1.2億，其中我國白癜風(fēng)患者人數近2000萬(wàn)人，且近年來(lái)患病率呈逐漸上升的趨勢。白癜風(fēng)的發(fā)病沒(méi)有性別差異，任何年齡均可見(jiàn)，但多數發(fā)病于20歲之前的青少年時(shí)期，以我國為例，63.4%的患者是年齡小于20歲的青少年。

       盡管患者有強烈的治療意愿，但至今還沒(méi)有一種確定的治療方法可以徹底治愈白癜風(fēng)，主要原因是白癜風(fēng)的病因尚不明確。現代研究表明，白癜風(fēng)發(fā)病機制錯綜復雜，涵蓋自身免疫學(xué)說(shuō)、氧化應激學(xué)說(shuō)、遺傳學(xué)說(shuō)等。

       在這些假說(shuō)中，自身免疫學(xué)說(shuō)是近年來(lái)的研究焦點(diǎn)，該學(xué)說(shuō)指出白癜風(fēng)由機體內 CD8+T 細胞對黑素細胞的殺傷所致。T淋巴細胞，尤其是細胞毒性CD8+T細胞會(huì )滲入皮膚的表皮與真皮交界處，持續侵襲健康區域的黑色素細胞，致使脫色區域持續擴大。

圖：白癜風(fēng)免疫回路

       氧化應激學(xué)說(shuō)則認為黑素細胞內的氧化與抗氧化平衡失調引發(fā)了白癜風(fēng)。在白癜風(fēng)患者體內，受多種內源性或外源性因素影響，抗氧化酶活性可能降低，或者活性氧生成過(guò)多，形成氧化應激狀態(tài)。這種狀態(tài)會(huì )進(jìn)一步損害黑素細胞的DNA、蛋白質(zhì)與脂質(zhì)等生物大分子，導致黑素細胞凋亡或功能障礙。

       學(xué)習得越多，越感覺(jué)到知識的匱乏。隨著(zhù)越來(lái)越多研究的展開(kāi)，單一學(xué)說(shuō)已經(jīng)很難詮釋黑素細胞減少或消失的全貌，更多學(xué)者傾向于認為白癜風(fēng)是多種因素協(xié)同作用的結果。其中，氧化應激是關(guān)鍵的起始因素，它介導黑素細胞內在損傷，激活皮膚局部固有免疫反應，同時(shí)誘導角質(zhì)形成細胞趨化因子、細胞因子釋放，進(jìn)而啟動(dòng)針對黑素細胞的特異性T細胞免疫應答，是導致白癜風(fēng)發(fā)病的關(guān)鍵機制。

       百億大藍海

       鑒于白癜風(fēng)復雜的致病機制，當前治療手段十分有限。傳統治療主要包括外用藥物（如糖皮質(zhì)激素、免疫調節劑等）、系統用藥（如糖皮質(zhì)激素、抗氧化劑等）、光療、手術(shù)治療（如自體表皮移植、黑素細胞移植）等，但都難以達到理想效果。

       外用糖皮質(zhì)激素如鹵米松乳膏、糠酸莫米松乳膏等，雖適用于早期局限型白癜風(fēng)，能在白癜風(fēng)治療中發(fā)揮抗炎、免疫抑制與抗增殖功效，抑制自身免疫對黑素細胞的破壞，為黑素細胞生存與功能恢復助力。但卻不能長(cháng)期使用，否則會(huì )引發(fā)皮膚萎縮、毛細血管擴張等不良反應。系統應用糖皮質(zhì)激素如潑尼松，可用于泛發(fā)型進(jìn)展期白癜風(fēng)，卻伴有骨質(zhì)疏松、高血壓、糖尿病等一系列副作用。

       鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑如他克莫司軟膏、吡美莫司乳膏等，能抑制T淋巴細胞的活化和細胞因子的產(chǎn)生，從而減輕自身免疫對黑素細胞的攻擊。它還可以調節皮膚局部的免疫微環(huán)境，促進(jìn)黑素細胞的功能恢復和黑素合成。這類(lèi)藥物沒(méi)有糖皮質(zhì)激素導致皮膚萎縮等副作用，但仍可引起或加重局部感染如毛囊炎、痤瘡等問(wèn)題。

       維生素D3衍生物如卡泊三醇軟膏、他西醇軟膏等，可以調節皮膚局部的免疫反應，還可以誘導黑素細胞的酪氨酸酶活性增加，促進(jìn)黑素的合成。但需要與其他藥物聯(lián)合使用，單獨使用起效時(shí)間太長(cháng)，需要持續使用數周甚至數月才能看到一定的治療效果。

       值得注意的是，上述藥物雖被多國地區白癜風(fēng)診療指南收錄，卻均未獲批白癜風(fēng)適應癥。目前全球僅有一款生物制劑獲批白癜風(fēng)適應癥，就是蘆可替尼乳膏。

       蘆可替尼乳膏由Incyte研發(fā)，為局部外用JAK抑制劑，于2022年7月獲FDA批準上市，用于12歲及以上非節段型白癜風(fēng)患者的局部治療。兩項關(guān)鍵III期臨床試驗結果顯示，在第24周，蘆可替尼組29.9%的患者面部白癜風(fēng)嚴重指數相對基線(xiàn)改善≥75%（F-VASI75），而安慰劑組這一比例為7.5%（TRuE-V1）和12.9%（TRuE-V2）。此外，在治療第52周時(shí)，蘆可替尼組約50%的患者達到了F-VASI75。

圖：蘆可替尼乳膏III期臨床試驗結果，來(lái)源：公司公告

       2022年12月，康哲藥業(yè)宣布引進(jìn)蘆可替尼乳膏在中國大陸、港澳臺及東南亞十一國的獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。2024年9月24日，蘆可替尼乳膏白癜風(fēng)適應癥新藥上市許可申請（NDA）獲得中國國家藥品監督管理局受理，此前已在海南省獲批臨床急需進(jìn)口并于中國澳門(mén)成功上市。

       白癜風(fēng)治愈困難，患者用藥周期長(cháng)且復發(fā)率高，市場(chǎng)潛力巨大。雖然蘆可替尼是唯一獲批白癜風(fēng)適應癥的藥物，但其現階段營(yíng)收占比卻很少，并沒(méi)有滿(mǎn)足這個(gè)市場(chǎng)的全部需求。獲批白癜風(fēng)適應癥后，蘆可替尼銷(xiāo)售額從2021年的0.05億美元激增至2022年的1.29億美元，2023年銷(xiāo)售收入更是進(jìn)一步攀升至3.38億美元，同比增長(cháng)162%。盡管增速很快，但整體規模依然較為有限。

       綜合來(lái)看，白癜風(fēng)目前在醫學(xué)領(lǐng)域依舊處于一種亟待突破的狀態(tài)，存在著(zhù)極為顯著(zhù)且龐大的未被滿(mǎn)足的臨床需求，新藥研發(fā)具有廣闊的市場(chǎng)前景。

       JAK抑制劑是最優(yōu)解？

       近年來(lái)，醫學(xué)界一直在努力尋找治療白癜風(fēng)的有效方法，各大創(chuàng )新藥企也紛紛布局。據不完全統計，全球現已有超 20 個(gè)白癜風(fēng)在研管線(xiàn)，其探索靶點(diǎn)主要聚焦于 JAK 抑制劑、PDE4 抑制劑以及白介素抑制劑等方向。

       這其中，JAK抑制劑無(wú)疑成為研發(fā)焦點(diǎn)。

       在白癜風(fēng)的病理過(guò)程中，產(chǎn)生IFN-γ的細胞毒性CD8+T細胞激活JAK，觸發(fā)其磷酸化，并進(jìn)一步激活STAT，從而影響基因表達，導致黑素細胞受損。JAK抑制劑能夠抑制JAK激酶的活性，截斷細胞因子所介導的JAK-STAT信號通路過(guò)度激活。當用于白癜風(fēng)患者皮膚時(shí)，可有效削減如IFN-γ、白細胞介素-15（IL-15）等炎癥細胞因子的信號傳導，使得皮膚病變區域的CD8+T細胞數量顯著(zhù)減少，從而極大減輕對黑素細胞的免疫侵襲。

       已經(jīng)獲批的蘆可替尼乳膏，就是FDA批準的首個(gè)也是唯一一個(gè)局部外用JAK抑制劑。目前白癜風(fēng)在研管線(xiàn)中，進(jìn)度較快的幾乎都涉及JAK靶點(diǎn)。

圖：白癜風(fēng)在研管線(xiàn)，來(lái)源：西南證券

       利特昔替尼是輝瑞研發(fā)的新型口服JAK3抑制劑，目前白癜風(fēng)適應癥在美國已進(jìn)入III期臨床，是除蘆可替尼乳膏外全球進(jìn)展最快的白癜風(fēng)在研新藥。IIb期研究中，發(fā)現每天服用一次50mg片劑可顯著(zhù)改善面部白癜風(fēng)病變比例（與安慰劑相比，利特昔替尼組F-VASI在24周時(shí)降低高達75%）。

       Povorcitinib是Incyte研發(fā)的口服JAK1抑制小分子藥物，目前正在海外若干國家進(jìn)行非節段型白癜風(fēng)和HS的III期臨床試驗。IIb期臨床研究結果顯示，治療24周，與安慰劑相比，接受每日一次Povorcitinib治療的患者的全身皮損顯著(zhù)復色。今年4月，康哲藥業(yè)獲得了Povorcitinib在中國大陸、中國香港特別行政區、中國澳門(mén)特別行政區、中國臺灣地區及東南亞十一國研究、開(kāi)發(fā)、注冊及商業(yè)化產(chǎn)品的獨家許可權利。

       艾瑪昔替尼是恒瑞醫藥自主研發(fā)的首個(gè)國產(chǎn)JAK1抑制劑，適應癥包括特異性皮炎、潰瘍性結腸炎、斑禿、強直性脊柱炎、白癜風(fēng)等。2020年12月，恒瑞在國內啟動(dòng)了艾瑪昔替尼堿軟膏用于治療白癜風(fēng)的II/III期臨床，是國內進(jìn)度最快的白癜風(fēng)在研新藥。

       此外，泰恩康旗下王宏林教授團隊研發(fā)的賽克乳香酸（CKBA）獨辟蹊徑，通過(guò)靶向ACC1和MFE2調控細胞脂代謝，以此抑制CD8+T細胞產(chǎn)生效應分子與發(fā)揮效應功能。目前CKBA 軟膏正全力推進(jìn)白癜風(fēng)適應II期臨床試驗工作，有望成為同類(lèi)別中首 創(chuàng )的藥物分子，為白癜風(fēng)治療帶來(lái)全新思路。

       除靶向藥物研發(fā)這一主線(xiàn)外，近年來(lái)干細胞治療技術(shù)蓬勃興起，在眾多系統疾病與皮膚疾病治療中大放異彩，也為白癜風(fēng)治療開(kāi)拓出嶄新路徑。上海復旦大學(xué)等聯(lián)合團隊匠心獨運，成功開(kāi)發(fā)出自體培養上皮移植（ACEG）技術(shù)。臨床數據顯示，ACEG細胞療法在726 名患者中的總有效率高達82.81%，與傳統手術(shù)僅52.69%的有效率相比，優(yōu)勢盡顯。

       由于白癜風(fēng)致病機制復雜，目前的創(chuàng )新藥想要徹底治愈白癜風(fēng)還存在一定的距離，但隨著(zhù)細胞治療與再生醫學(xué)的快速發(fā)展，使用干細胞治療以及基因治療理論上可以從根本上治愈白癜風(fēng)。

       從整體來(lái)看，醫學(xué)界已經(jīng)在白癜風(fēng)領(lǐng)域深度布局多年，且已獲得顯著(zhù)進(jìn)展，越來(lái)越多的靶向藥物出現為白癜風(fēng)治療開(kāi)啟了新篇章。隨著(zhù)未來(lái)越來(lái)越多白癜風(fēng)藥物的上市，這一世紀難題被攻克或僅是一個(gè)時(shí)間問(wèn)題。