Cell子刊：聶廣軍/趙瑞芳團隊揭示新輔助化療增強癌癥疫苗效果

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作者：王聰來(lái)源：生物世界

2024-12-23

手術(shù)切除是大多數實(shí)體瘤的主要治療方式，然而，術(shù)后腫瘤復發(fā)和轉移的挑戰仍然存在。為了應對這些挑戰，研究人員設計了各種策略，包括使用自體腫瘤疫苗。

手術(shù)切除是大多數實(shí)體瘤的主要治療方式，然而，術(shù)后腫瘤復發(fā)和轉移的挑戰仍然存在。為了應對這些挑戰，研究人員設計了各種策略，包括使用自體腫瘤疫苗。這些個(gè)體化疫苗利用患者的腫瘤細胞作為抗原來(lái)源來(lái)刺激免疫應答，并降低手術(shù)干預后腫瘤復發(fā)的風(fēng)險。

盡管自體腫瘤細胞覆蓋了全面和個(gè)性化的抗原庫，但其在臨床試驗中的療效因其較弱的免疫原性而受到限制。腫瘤膜（Tumor Membrane，TM）含有腫瘤抗原和相關(guān)抗原，可以發(fā)展成個(gè)性化抗原庫，更準確地反映腫瘤抗原的表達。因此，基于自體腫瘤細胞膜抗原的腫瘤疫苗應運而生。基于自體腫瘤膜抗原和細菌細胞質(zhì)膜佐劑的綜合疫苗可增強抗腫瘤免疫應答，并具有良好的生物安全性。

自體腫瘤細胞膜抗原疫苗（TMV）作為個(gè)性化免疫治療受到廣泛關(guān)注。然而，接受TMV治療的癌癥患者通常在術(shù)前已接受過(guò)各種治療，這些治療過(guò)程調節了腫瘤膜的免疫原性和腫瘤免疫微環(huán)境。

2024年12月20日，國家納米科學(xué)中心聶廣軍、趙瑞芳團隊在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Neoadjuvant chemotherapy by liposomal doxorubicin boosts immune protection of tumor membrane antigens-based nanovaccine 的研究論文。

該研究表明，納米脂質(zhì)體多柔比星新輔助化療，增強基于腫瘤膜抗原的納米疫苗的免疫保護作用。

Neoadjuvant chemotherapy by liposomal doxorubicin boosts immune protection of tumor membrane antigens-based nanovaccine

在臨床實(shí)踐中，許多癌癥患者在接受個(gè)性化腫瘤疫苗之前可能已經(jīng)接受了各種治療。例如，部分患者可能會(huì )在術(shù)前進(jìn)行全身系統性化療，即新輔助化療，以降低腫瘤的臨床分期，改善術(shù)前狀態(tài)，為后續手術(shù)創(chuàng )造有利條件。研究表明，化療可以潛在地增強腫瘤微環(huán)境的免疫格局，使其轉向免疫激活狀態(tài)。但同時(shí)，化療引起的全身不良反應也會(huì )對免疫系統產(chǎn)生有害的影響。

腫瘤細胞膜對化療刺激的動(dòng)態(tài)變化可能直接影響腫瘤膜疫苗的效果。因此，在實(shí)施上述條件下的自體腫瘤疫苗時(shí)，需要考慮化療引起的變化，無(wú)論是患者整體免疫狀態(tài)的變化，還是腫瘤本身的修飾。但目前尚未報道這些改變是否會(huì )影響疫苗的效力。

在這項最新研究中，研究團隊探索了術(shù)前化療對自體腫瘤細胞膜抗原疫苗（tumor cell membrane antigen-based vaccine，TMV）療效的影響。

化療藥物多柔比星（Dox）可在腫瘤中誘導免疫原性細胞死亡（ICD），釋放腫瘤抗原和免疫相關(guān)信號，進(jìn)一步觸發(fā)免疫應答。但考慮到游離態(tài)多柔比星具有嚴重毒性作用，可能會(huì )影響免疫系統，研究團隊選擇更安全、更有效的納米脂質(zhì)體多柔比星（NP-Dox），同時(shí)以游離態(tài)多柔比星作為對照。

研究團隊以腫瘤膜為抗原制備腫瘤細胞膜抗原疫苗（TMV），并以高效的雙重TLR7/8激動(dòng)劑瑞喹莫特（R848）為佐劑。但值得注意的是，R848在體內代謝迅速，容易發(fā)生嚴重的免疫相關(guān)不良事件。因此，研究團隊將其包裹在聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米顆粒中，從而實(shí)現抗原和佐劑的共遞送。

研究團隊首先分析了暴露于不同治療的腫瘤的膜蛋白的變化，然后通過(guò)實(shí)施上述程序研究了小鼠的免疫反應，進(jìn)而評估TMV在術(shù)后小鼠模型中預防復發(fā)和轉移的作用，以解釋術(shù)前化療對TMV療效的影響。

結果顯示，納米脂質(zhì)體多柔比星改善了免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME），增強了腫瘤膜上免疫分子的表達。這促使腫瘤細胞膜抗原疫苗（TMV）產(chǎn)生了比單獨的多柔比星治療更強的免疫應答，從而產(chǎn)生了更有效的免疫保護作用。納米脂質(zhì)體多柔比星治療的腫瘤制備的TMV誘導的樹(shù)突狀細胞成熟和T細胞活化優(yōu)于多柔比星，從而在小鼠術(shù)后模型中顯示出更好的預防復發(fā)和轉移的效果。

納米脂質(zhì)體多柔比星改善了免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境