根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（IARC）2024年發(fā)布的最新評估數(shù)據(jù)，在2022年，全球癌癥新增病例1996萬例，全球癌癥死亡病例974萬例。大約五分之一的男性或女性一生中會患上癌癥，而大約九分之一的男性和十二分之一的女性會死于癌癥。
對于癌癥患者而言，轉移是他們死亡的主要原因（占90%），根據(jù)癌癥類型的不同，通常在數(shù)月至數(shù)十年的休眠期后發(fā)生轉移。因此，識別有轉移復發(fā)風險的癌癥患者是一項重要且迫切的醫(yī)療需求。
近日，洛克菲勒大學的 Sohail Tavazoie 團隊（梅文彬為第一作者）在國際頂尖學術期刊 Cell 上發(fā)表了題為：A commonly inherited human PCSK9 germline variant drives breast cancer metastasis via LRP1 receptor 的研究論文。
該研究表明，PCSK9基因的一種常見種系突變，促進了乳腺癌轉移，與患者生存率降低有關。
這項研究首次提供了乳腺癌轉移的遺傳易感性證據(jù)，具有深遠的臨床意義，為開發(fā)預防乳腺癌轉移的潛在療法奠定了基礎。此外，該研究也提示我們——癌癥轉移在一定程度上是一種遺傳疾病。
梅文彬
梅文彬，2019年本科畢業(yè)于北京大學，現(xiàn)為洛克菲勒大學 Sohail Tavazoie 實驗室博士研究生，主要研究方向是使用計算工具和小鼠模型來研究人類遺傳對復雜表型的影響，例如人類乳腺癌轉移。
幾十年來，科學家們對轉移性腫瘤進行了大量深入研究，包括廣泛的基因組測序，卻始終一無所獲。癌癥患者的腫瘤中充滿了突變基因，但沒有一個被證明能夠特異性驅動腫瘤轉移。
因此，研究團隊推測，驅動腫瘤轉移的突變或許是我們自身的基因，而不是腫瘤中的突變基因。
在這項新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)PCSK9基因的一種常見（在70%的白人女性生殖細胞中出現(xiàn)）的錯義種系突變（rs562556，V474I，PCSK9蛋白的第474氨基酸從纈氨酸突變?yōu)楫惲涟彼幔?，該突變體與多個乳腺癌患者隊列的生存率降低相關。對攜帶這一基因突變的小鼠模型的研究顯示，該突變可導致乳腺癌轉移，從而降低小鼠生存率。而缺失PCSK9的缺失則減少了乳腺癌轉移定植。
從機制上來說，該PCSK9突變體通過靶向降解腫瘤低密度脂蛋白受體相關蛋白1（LRP1）受體，解除其對促轉移基因XAF1和USP18的抑制，從而促進腫瘤的肺轉移起始事件和增強轉移增殖能力。通過抗PCSK9抗體治療，能夠有效抑制乳腺癌轉移。
研究團隊進一步分析了瑞典的一個大型早期乳腺癌隊列的遺傳數(shù)據(jù)，結果顯示，rs562556純合子的患者在15年時的發(fā)生遠端轉移復發(fā)的風險為22%，而非純合子僅為2%。
總的來說，該研究揭示了乳腺癌轉移的遺傳基礎，表明了PCSK基因的一種常見突變控制了乳腺癌的轉移并能夠預測患者的生存率。
最后，論文通訊作者 Sohail Tavazoie 教授表示，雖然研究顯示PCSK9突變與癌癥轉移有關，但攜帶這種突變的患者也不必驚慌。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，攜帶這種突變的乳腺癌患者的轉移風險為22%，也就是說大多數(shù)患有早期乳腺癌且攜帶這種突變的患者不會發(fā)生轉移。此外，這項研究還顯示，使用抗體阻斷PCSK9能夠抑制乳腺癌轉移，而目前已有多款抗PCSK9單抗獲批用于治療高膽固醇血癥，這些藥物安全且耐受性良好。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01326-6
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