顱咽管瘤是常見(jiàn)的鞍區腫瘤之一，根據其組織學(xué)特征可分為造釉細胞型和乳頭型兩種亞型。盡管顱咽管瘤通常為良性，但由于腫瘤的生長(cháng)位置毗鄰下丘腦和垂體等關(guān)鍵區域，往往引發(fā)復雜的臨床癥狀，包括肥胖、糖尿病等代謝紊亂和尿崩癥、慢性疲勞等內分泌失調。臨床治療也面臨巨大的挑戰：徹底切除腫瘤往往會(huì )損傷下丘腦、離斷垂體柄等，這會(huì )導致嚴重的術(shù)后并發(fā)癥；而如果選擇不完全切除，則容易導致腫瘤的高復發(fā)率。外科手術(shù)切除中的兩難抉擇使得顱咽管瘤的治療效果難以達到理想狀態(tài)。因此，開(kāi)發(fā)安全有效的非侵入性藥物治療方案成為亟待解決的難題。
目前，我們尚無(wú)針對顱咽管瘤的有效化學(xué)治療方案，這一空白歸因于我們對腫瘤發(fā)生、發(fā)展的分子機制缺乏全面而深入的認識。全面揭示顱咽管瘤的發(fā)病機制和腫瘤微環(huán)境特征，將為突破治療困境提供重要的科學(xué)依據。
2024年12月19日，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所吳青峰團隊聯(lián)合北京生命科學(xué)研究所齊湘兵研究員、北京天壇醫院桂松柏主任和北京兒童醫院吳迪主任，在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為：Modeling craniopharyngioma for drug screening reveals a neuronal mechanism for tumor growth 的研究論文。
該研究基于顱咽管瘤的基因突變特征和下丘腦伸展細胞（tanycyte）的致瘤潛能，成功建立了高度模擬人類(lèi)顱咽管瘤特征的遺傳性腫瘤動(dòng)物模型。通過(guò)高通量藥物篩選及細胞和動(dòng)物實(shí)驗驗證，發(fā)現苯磺酸氨氯地平（SAB）對小鼠顱咽管瘤具有顯著(zhù)療效。
研究團隊通過(guò)研究藥物的作用機制、解析腫瘤轉錄組學(xué)特征，并利用化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)操控下丘腦內分泌神經(jīng)元，進(jìn)一步揭示了顱咽管瘤可能通過(guò)劫持神經(jīng)元信號促進(jìn)自身發(fā)展。這一系列發(fā)現深化了對鞍區腫瘤發(fā)生發(fā)展機制的理解，闡明了下丘腦神經(jīng)元-腫瘤互作的關(guān)鍵作用，并為顱咽管瘤的治療提供了潛在的有效藥物。
在這項研究中，研究團隊首先收集了人類(lèi)顱咽管瘤樣本，并通過(guò)全外顯子測序分析，明確了乳咽管瘤的基因突變特征。此前，吳青峰團隊發(fā)現下丘腦Rax+伸展細胞具有致瘤潛能。在此基礎上，研究團隊進(jìn)一步成功構建了兩種遺傳性乳頭型顱咽管瘤的動(dòng)物模型：一種是單基因突變模型，另一種為腫瘤增長(cháng)更迅速的雙基因突變模型。這些模型為深入研究顱咽管瘤的發(fā)病機制和開(kāi)發(fā)治療方案提供了強有力的研究工具。
這些動(dòng)物模型在影像學(xué)、病理學(xué)、表型組學(xué)和轉錄組學(xué)等方面高度重現了人類(lèi)乳頭狀顱咽管瘤的關(guān)鍵特征。在病理學(xué)上，小鼠腫瘤細胞也呈現出假乳頭狀、成巢狀或條索狀排列模式，并表達神經(jīng)干細胞分子特征；在表型組學(xué)上，小鼠動(dòng)物模型模擬了患者的內分泌功能失調和代謝紊亂；在轉錄組學(xué)上，小鼠腫瘤與人類(lèi)顱咽管瘤相似，都高表達與蛋白激酶活性、細胞粘附和遷移、細胞外基質(zhì)、囊泡運輸等相關(guān)的生物過(guò)程。
為開(kāi)發(fā)顱咽管瘤的潛在治療藥物，研究團隊建立了小鼠顱咽管瘤細胞系，并開(kāi)展了涵蓋3100余種化合物的高通量藥物篩選。最終，篩選出74種具有顯著(zhù)抗腫瘤活性的候選化合物。在隨后的動(dòng)物實(shí)驗中， 苯磺酸氨氯地平（SAB）在遺傳性動(dòng)物模型和患者來(lái)源的異種移植（PDX）模型中均呈現出顯著(zhù)的療效，并且具有良好的安全性。
SAB是一種臨床常用的鈣通道阻滯劑，主要用于治療高血壓。研究發(fā)現，SAB能夠顯著(zhù)降低腫瘤細胞中的鈣瞬變。單細胞和空間轉錄組學(xué)數據進(jìn)一步顯示，顱咽管瘤中與突觸后谷氨酸受體和鈣離子通道相關(guān)的基因高表達，而這些基因在SAB治療后顯著(zhù)下調。這一發(fā)現提示SAB可能通過(guò)抑制突觸化學(xué)信號傳遞，阻斷神經(jīng)元與腫瘤細胞間的信號傳遞，從而實(shí)現抗腫瘤作用。這些結果不僅驗證了SAB的治療潛力，也為顱咽管瘤的藥物開(kāi)發(fā)提供了新的思路。
近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，神經(jīng)系統在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移中起著(zhù)重要作用。在下丘腦中，內分泌神經(jīng)元通過(guò)對門(mén)脈系統和神經(jīng)垂體的軸突投射，可能為鞍區腫瘤（如顱咽管瘤、垂體腺瘤和生殖細胞瘤等）提供信號支持。這些腫瘤可能通過(guò)劫持下丘腦神經(jīng)元的軸突側支投射，促進(jìn)自身的生長(cháng)。然而，是否存在這種現象尚不明確。
研究團隊發(fā)現，下丘腦室旁核（PVN）的神經(jīng)元對顱咽管瘤所在區域具有明確的軸突側支投射。通過(guò)電鏡和免疫染色，發(fā)現神經(jīng)元與腫瘤細胞之間存在突觸連接；通過(guò)光、電刺激下丘腦神經(jīng)元，能夠觀(guān)測到腫瘤細胞突觸后電流的變化。這表明腫瘤細胞和下丘腦神經(jīng)元之間存在結構性和功能性突觸連接。進(jìn)一步通過(guò)化學(xué)遺傳學(xué)手段對PVN神經(jīng)元進(jìn)行激活或抑制，發(fā)現可以顯著(zhù)增強或減弱腫瘤細胞的增殖活性。這些結果強有力地支持了顱咽管瘤能夠通過(guò)劫持下丘腦神經(jīng)元的信號傳遞來(lái)促進(jìn)其自身的生長(cháng)和侵襲。
圖1. 顱咽管瘤的模型構建、藥物篩選和神經(jīng)調控機制
綜上所述，該研究成功構建了顱咽管瘤動(dòng)物模型，通過(guò)高通量藥物篩選和動(dòng)物實(shí)驗驗證發(fā)現SAB具有顯著(zhù)的抗腫瘤療效；研究進(jìn)一步明確了下丘腦神經(jīng)元與腫瘤細胞之間的突觸信號傳遞可能促進(jìn)腫瘤細胞生長(cháng)。
中國科學(xué)院遺傳發(fā)育所吳青峰研究員、北京生命科學(xué)研究所齊湘兵研究員、北京天壇醫院桂松柏主任和北京兒童醫院吳迪主任為該論文的共同通訊作者。遺傳發(fā)育所博士生李斯為該論文的第一作者，承擔并完成了主要研究工作。遺傳發(fā)育所博士生李薇、北京兒童醫院博士生苗玉麒、北京華大生命科學(xué)研究院助理研究員高美茜和天壇醫院已出站博士后賈艷飛為共同第一作者。該研究在開(kāi)展過(guò)程中得到了北京生命科學(xué)研究所曹鵬研究員、中國科學(xué)院遺傳發(fā)育所艾有為研究員、北京兒童醫院張鵬研究員、北京天壇醫院田永吉主任和宮劍主任、清華大學(xué)李寅青教授、華大生命科學(xué)研究院劉龍奇、鄧子卿和朱紅梅研究員、上海華山醫院葉紅英主任的大力支持。該研究得到科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院和北京市科委的資助。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adn6763
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