近日，第一三共的2024研發(fā)日如期開展，世界范圍內的ADC龍頭遭遇過山車，Dato-dxd在肺癌方向的臨床三期研究——TROPIN-lung01在總人群的OS指標上未取得很好的統(tǒng)計學獲益，但在NSCLC的非鱗癌亞組中觀察到了顯著的療效。

       Dato-dxd遭遇挫折對于第一三共的影響并未如投資者所預料的那么巨大，公司除DS-8201和Dato-dxd之外的幾款以dxd為子彈頭的ADC也躍躍欲試，從Her3到B7-H3再到CDH6，也擁有不俗的潛力。

（圖片來源：第一三共研發(fā)日PPT）

       作為全球范圍內的ADC龍頭企業(yè)，第一三共更讓人關注的，或許是它在ADC領域的“下一程布局”（技術路徑）。這大概率對國內ADC行業(yè)乃至全球ADC行業(yè)的進化，具備很強的指導性意義。

       臨床階段四大天王

       從DS-8201（T-DXD）的大獲成功到Dato-dxd目前的階段性失利，世界范圍內的藥企，尤其是中國的藥企對第一三共的毒素dxd競相follow，到如今dato-dxd三期臨床階段性失利，Dato-dxd確實沒做出一個臨床III期的OS差異，但滿盤皆輸，還不至于。

       Dato-dxd的第一個III期臨床為TROPION-Lung01，其主要針對NSCLC的后線治療，而針對NSCLC的一線治療方面，有TROPION-Lung02——一項臨床Ib期試驗。如今我們討論的dato-dxd的失敗，指的也是TROPION-Lung01的階段性失利。

       當然，該次試驗最 好的一面是在非鱗癌亞組的顯著獲益上。Dato-DXd較多西他賽延長了中位PFS近2個月（5.5個月vs3.6個月），降低了37%的疾病進展或死亡風險（HR=0.63）。不能說很好，但也沒有傳言得一團糟。

       TROPION-Lung02方面，主要值得關注的是K藥聯合dato-dxd方面一線治療的療效。最后，dato-dxd＋K藥的ORR為50%，再加化療的三藥治療ORR為57%。其后面接續(xù)的III期臨床為TROPION-Lung07和TROPION-Lung08，這主要是為了和默沙東的K藥聯用，探索在PD-L1 TPS<50%和PD-L1 TPS＞50%的NSCLC患者中的潛在療效。TROPION-Lung08的首例受試者入組在去年2022年12月，頂線數據讀出預期在明年。

       以我們今天的眼光去復盤，dato-dxd沒有做出療效原因也許有DAR值的因素在，畢竟dato的DAR值為4，自然比不了DS-8201——其DAR值接近8。此外，trop2到目前為止的臨床試驗中，都沒有刻意去篩選患者的相關靶點表達量（這當然也與trop2靶點的絕 對表達數量有關），而DS-8201則早已確定只做her2陽性的患者。

       Dato-dxd開局失利不假，但并沒有一些傳言那樣已經毫無希望，接下來諸多III期臨床仍在推進，且NSCLC的大頭仍然是一線治療，目前07和08的數據揭盲已經迫在眉睫，搭上K藥的全球快車，放量并不會慢。

       HER3 ADC——HER3-dxd（p-dxd）三期臨床——HERTHENA-Lung02也在數月前出了結果，宣布達到主要終點，但還沒看到具體的數據。與諸多III期臨床的規(guī)律一樣，先后線，再推前線，該臨床III期的患者是經過TKI抑制劑治療后病情出現進展的患者，對照組為鉑類治療（PBC）。

       從臨床II期——HERTHENA-Lung01來看，基線上，所有患者都接受過TKI抑制劑的治療，92.9%的患者接受了三代TKI的治療，40%的患者接受過免疫療法，屬于比較典型的后線臨床。ORR和mPFS來看，不算很樂觀，確認的ORR連30%都沒到，mPFS為6.4個月。如今宣布到達主要臨床終點，會不會也是一個擦邊的HR數據？

       靶向B7-H3的I-DXD目前主要的適應癥看點是SCLC，從今年披露的IDeate-Lung01臨床II期試驗來看，數據還不錯，并且呈現較為明顯的劑量遞增效應，是12mg/kg組的cORR達到了54.8%。這個靶點目前的問題是想象力空間能拓展多寬，如果局限在SCLC適應癥上，從宜聯/再鼎的DLL3 ADC臨床I期數據來看，DLL3作為ADC靶點會是比B7H3更勝一籌的選擇。但DLL3這個靶點僅限于SCLC等幾個小適應癥，B7H3不是，瀚森的B7H3 ADC在食管鱗癌上獲得了不錯的療效，映恩則在嘗試進一步在肝癌等方面拓展。

       靶向CDH6的R-dxd是一個類似DLL3的較為有針對性的靶點，目前主要在卵巢癌和腎細胞癌上深耕。臨床I期的數據來看，確認的ORR達到了48.6%，觀察到了一例CR。

       從近期在clinical trial上檢索到的臨床II期試驗來看，第一三共除了準備將該藥物向卵巢癌和腎細胞癌拓展，還其它婦科癌癥，例如子宮內膜癌，宮頸癌等。

       綜上，這是目前第一三共按一個模子刻出來的所有不同靶點ADC的全部情況。DS-8201讓第一三共封神，它的dxd毒素和GGFG四肽linker，一個旁觀者效應增強殺傷，一個親水性較好在血液內更好循環(huán)，這個黃金組合成了國內眾多藥企follow的對象。在dxd的基礎上有的改動較小，例如恒瑞，僅僅加入一個環(huán)丙基，一方面是為了繞開專利，另一方面起到增加空間位阻的作用，映恩的改動也不算大，宜聯和信達的改動稍微大一些，而宜聯也正是在改動的基礎上，實現了更強力的毒素效應。

       但第一三共這個模子刻出來的ADC也有其它問題，最典型的就是間質性肺炎（ILD），這個問題從機制上來說，也許是巨噬細胞在肺內聚集較多，而毒素被巨噬細胞吞噬，導致毒素在肺內聚集。相關的動物實驗文獻代表為《Interstitial pneumonitis related to trastuzumab deruxtecan, a human epidermal growth factor receptor 2-targeting Ab–drug conjugate, in monkeys》，主要講述就是猴類試驗中，隨著dxd毒素的加大，導致肺和肝臟中dxd沉積的情況（相關染色結果詳見文獻）。

       這個問題在臨床中屬于老調重彈，今年的研發(fā)日講述中也重新提了這個問題，不可否認的是，對于肺癌而言，間質性肺炎的發(fā)生率（6.8%）相比其它癌癥是更高的。

       后續(xù)生力軍

       除此之外，第一三共也展示了它后續(xù)研發(fā)中的重點項目，首當其沖的是第六款ADC——DS3939。從結構來看，linker和payload都維持之前的老樣子，沒有做改變，DAR做到了8。

       MUC是高分子量糖蛋白，主要與細胞粘附有關。而腫瘤分子的相關MUC1（TA-MUC1）糖鏈分支短，糖基化水平降低、腫瘤細胞粘附力下降，這就使得癌細胞易發(fā)生擴散轉移。有研究表明，腫瘤細胞表面的MUC1的表達比正常細胞表面高100多倍。該靶點目前第一三共處于較為領先的狀態(tài)，而國內的多禧生物的相關藥物也進入了臨床階段。

       值得注意的是，默克/Sutro的相關ADC為靶向MUC1和EGFR的雙抗ADC，用的payload為微管抑制劑——hemiasterlin衍生物，DAR值為4。未來會是第一三共不小的對手。

       然后就是第一三共的TCE雙抗——DS-2243。這個TCE值得關注的點在于，其拓展適應癥的方向并不是血液瘤，也不是安進，樂普生物的SCLC類型的冷腫瘤，根據clinical trial的臨床I期入組設計，其招募的患者為肉瘤，NSCLC和尿路上皮癌患者。如果能在后兩種癌癥撕開一個口子，那將會是TCE雙抗在實體瘤領域非常重大的突破。

       除了研發(fā)日的展示之外，第一三共在新毒素上的探索也值得一窺究竟。今年ESMO上，其公布了ADC——DS-9606的I期臨床數據，該ADC用的毒素就不再是上述的dxd了，而是第二代的pbd毒素，adc毒素中毒性的最強者。該毒素的ADC比較熟知的失敗對象為Rova-T，也許是因為毒性限制，導致它無法爬到太高的劑量，后續(xù)推薦劑量為0.3mg/kg。而DS-9606目前同樣存在該問題——劑量不敢爬太高，臨床I期最高只到0.225mg/kg，非常謹慎，好在沒有出現DLT。30.2%的患者發(fā)生了三級以上的TEAE，安全性是可以接受的。

       此外，在linker上，第一三共也在進行其它的探索，根據其今年8月披露的一項專利WO2024158047，其新型ADC也開始去借用他山之石——Synaffix的糖鏈定點偶聯技術，該ADC也采用的是PBD毒素。

       關于毒素的改良方面，第一三共的戰(zhàn)略方向是PBD，該毒素在上個時代沒有被大規(guī)模使用主要問題是毒性，如果繼續(xù)細究，那可能就牽扯到更多問題，例如偶聯技術沒有如今成熟，導致在體循環(huán)中遺落的毒素易造成毒性反應。在如今偶聯技術更加成熟的時代，選擇PBD這個強毒性毒素進行深耕，也許會是一個使得ADC療效發(fā)生質變的不錯窗口機會。

       國內映射

       首先可以窺探一番第一三共披露的全新分子DS-3939上，國內的ADC管線。在TA-MUC1上，如上文所述，多禧生物的DXC005目前處于臨床I期階段。

（圖片來源：醫(yī)藥魔方）

       多禧生物的payload平臺種類很多，有五大類：抗微管蛋白Tubulysin類，RNA聚合酶抑制劑Amanitin類，DNA小溝槽結合分子PBD類，拓撲酶I抑制劑Camptothecin類和DNA烷基化分子Duocarmycin類。

       公開資料顯示，DXC005所用的payload為TubulysinB類似物（Tub201），該毒素是微管蛋白抑制劑類（與MMAE同類）：通過抑制微管的聚合，抑制細胞的有絲分裂，將細胞周期阻滯在G2/M期，導致細胞死亡。搭載該類payload的典型ADC為MEDI4276——阿斯利康的一款her2雙表位ADC。但該MEDI4276開局不算順利，出現了肝毒性，胃腸道毒性和周圍神經病變等問題，最大耐受劑量并不高，無法在出現毒性劑量之前起到很好的療效，最后開發(fā)終止。

（圖片來源：豐碩創(chuàng)投公眾號）

       當然，并不能用它的失敗直接去類比DXC005的安全性，只是說肝毒性是該類毒素的一大安全隱患，是之后臨床I期數據中需要特別關注的問題。

       今年的AACR上，DXC005單藥治療胰腺癌的臨床前試驗poster亮相：（單次給藥2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg）在HuPrime胰腺癌PDX模型（PA1194）中的療效，腫瘤生長抑制率（TGI）分別為42.53%、70.77%和95.58%。

       當然，現在最受人期待的，還是臨床I期第一發(fā)子彈打出后的初步結果。

       除此之外，百奧賽圖的一系列相關的雙抗ADC均處于臨床前階段，MUC1之外的靶點包括EGFR，HER3，FRα等這些我們熟知的ADC靶點。從百奧賽圖的整體布局去看，其把MUC1當成了一個非常不錯的萬能“第二靶點”。但臨床前階段，還無法確定太多療效。

       此外值得關注的靶點方向是Claudin6，上文所述的DS-9606是靶向Claudin6的ADC，就是上文所述的搭載的是pbd而不是dxd的ADC，有意思的是該ADC在國內并無太多上市公司follow。國內目前能查到的臨床前管線是廣州醫(yī)科大學的CLDN6-DM1，相關文獻主要研究方向在肝細胞癌。該管線也很久沒有進行消息更新。

       國內在該靶點上較為青睞的是雙抗方向，例如百濟神州在2023年研發(fā)日公布的相關TCE雙抗。如下圖所示：主要方向是肺癌和婦科癌癥。

       該靶點ADC方面在2021年左右廣州醫(yī)科大學發(fā)表了論文，但之后國內再無動作，而第一三共目前已經完成了臨床I期試驗。國內國外對該靶點的研發(fā)還是有分歧的。

       結語：第一三共是全球ADC領域的一哥，它的一舉一動，每一項專利公開都受到業(yè)內人士的關注，關于春光和一時的荊棘已經在文中詳細寫明，一哥也有危機感，也在不停自我迭代尋求改變。而接下來能夠變成什么樣，不僅決定一哥自己的命運，也影響著我們國內ADC企業(yè)，如科倫博泰、映恩、宜聯這些行業(yè)領軍者的命運。