癌癥病毒免疫治療，利用病毒感染腫瘤細胞，重塑免疫抑制的腫瘤環(huán)境，激活全身抗腫瘤免疫應答。雖然基于單純皰疹病毒（HSV）的溶瘤病毒療法T-VEC在治療晚期或轉移性黑色素瘤方面已顯示出療效，但將溶瘤HSV擴展到其他癌癥已被證明具有挑戰性。
與HSV主要靶向上皮細胞和神經(jīng)元細胞不同，人巨細胞病毒（HCMV）表現出廣泛的細胞趨向性，這包括感染髓系細胞（例如腫瘤相關(guān)髓系細胞）和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的趨向性。臨床前研究和臨床研究揭示了巨細胞病毒（CMV）的潛在抗腫瘤特性。在臨床中，骨髓移植后HCMV的再激活與髓系白血病患者復發(fā)風(fēng)險降低相關(guān)。還有案例顯示，1名膠質(zhì)母細胞瘤患者在從HCMV再激活感染引起的結腸炎恢復后，獲得了5年無(wú)進(jìn)展生存期。
盡管有潛力，但到目前為止，HCMV尚未被開(kāi)發(fā)為具有減弱毒性以及改進(jìn)的腫瘤靶向特性的溶瘤病毒平臺。
2024年12月17日，梅奧醫學(xué)中心的 Stephen J. Russell、江海飛等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Oncolytic cytomegaloviruses expressing EGFR-retargeted fusogenic glycoprotein complex and drug-controllable interleukin 12 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種表達EGFR重靶向融合基因糖蛋白復合物和藥物可控IL-12的溶瘤人巨細胞病毒，并在膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）模型中驗證了其顯著(zhù)的抗腫瘤效果。
人巨細胞病毒（HCMV）是β-皰疹病毒家族的一員，具有約235kb的雙鏈DNA基因組，編碼200多個(gè)開(kāi)放閱讀框（ORF）。其廣泛的細胞趨向性是由病毒顆粒上的糖蛋白復合物調控，其中，gH/gL/gO三聚體復合物（TC）有助于病毒進(jìn)入所有易感細胞類(lèi)型，而gH/gL/pUL128-131五聚體復合物（PC） 在感染非成纖維細胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
HCMV具有開(kāi)發(fā)為溶瘤病毒平臺的潛力，通過(guò)有效靶向癌細胞和癌癥相關(guān)髓系細胞，在膠質(zhì)瘤和髓系惡性腫瘤的治療中顯示出前景。
然而，野生型HCMV的自然感染中通常導致潛伏狀態(tài)，不足以破壞腫瘤細胞或激發(fā)強大的免疫應答。為了將HCMV改造為有效的溶瘤病毒平臺，需要進(jìn)行以下修改：
1、刪除HCMV的潛伏相關(guān)基因，尤其是UL/b'區域的基因；
2、結合腫瘤靶向機制，提高其殺傷腫瘤細胞的能力；
3、導入促炎轉基因。
在這項最新研究中，研究團隊專(zhuān)注于將人巨細胞病毒（HCMV）重組為溶瘤病毒，并在膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）模型中評估其有效性。
為了降低毒力，研究團隊從HCMV基因組中刪除了UL1-UL20區域（約15kb）和UL/b'序列（約13kb）。為了增強HCMV對腫瘤的靶向性，研究團隊為HCMV裝備了EGFR重靶向的融合蛋白復合物，其改造自去靶向的副黏病毒糖蛋白H/F，EGFR在包括GBM在內的多種腫瘤中均有表達或擴增。EGFR重靶向的HEGFR/F糖蛋白復合物顯著(zhù)提高了HCMV介導的GBM細胞的溶瘤效果。此外，研究團隊還在HCMV基因組中加入了一個(gè)Tet-off控制的IL-12基因表達盒，以促進(jìn)抗腫瘤免疫應答。攜帶有HEGFR/F和Tet-off控制的IL-12的溶瘤HCMV在人膠質(zhì)母細胞瘤異種移植模型中顯示出顯著(zhù)的抗腫瘤療效。此外，研究團隊構建了溶瘤鼠巨細胞病毒（mCMV），并在免疫正常的膠質(zhì)母細胞瘤小鼠模型中評估了其誘導抗腫瘤免疫應答的能力，顯著(zhù)出增加CD4+T細胞、CD8+T細胞和CD4- CD8- T細胞的豐度和細胞毒性。
這些結果強調了人巨細胞病毒作為溶瘤病毒進(jìn)行了癌癥病毒免疫治療的潛力。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00645-1
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