熱量限制（Calorie Restriction，CR），是指在充分保證生物體營(yíng)養成分（如必需氨基酸、維生素和各種微量元素）的情況下限制生物體每天只攝入少量、有限的能量。之前的大量研究顯示，熱量限制在線(xiàn)蟲(chóng)、果蠅和小鼠等多種模式動(dòng)物中能夠有效改善健康狀況并延長(cháng)壽命。
更重要的是，還有隨機對照試驗顯示，熱量限制可以減緩健康成年人衰老——為期2年的減少25%能量攝入的熱量限制飲食，將健康成年人的衰老速度減緩了2%-3%，這對應著(zhù)10%-15%的死亡風(fēng)險降低。
幾十年來(lái)，科學(xué)家們一直嘗試解開(kāi)為什么長(cháng)期熱量限制可以延長(cháng)壽命。而現在，廈門(mén)大學(xué)林圣彩院士團隊或許找到了答案。
2024年12月18日，林圣彩院士團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上同期發(fā)表了兩篇研究論文，這兩項研究找到了熱量限制健康益處的模擬物——石膽酸（Lithocholic acid，LCA），證實(shí)了石膽酸能夠延長(cháng)線(xiàn)蟲(chóng)和果蠅的壽命，讓老年小鼠恢復活力，并進(jìn)一步揭示了石膽酸發(fā)揮抗衰和延壽作用的分子機制。
之前的研究表明，限制熱量攝入可以延長(cháng)多種動(dòng)物的壽命，包括線(xiàn)蟲(chóng)、果蠅、小鼠以及一些靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物。已知AMPK蛋白可以通過(guò)熱量限制來(lái)激活，并在其有益作用中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。
林圣彩團隊決定從熱量限制引起的小鼠體內代謝變化出發(fā)，尋找可以激活AMPK的化合物。林圣彩表示，這是一項艱巨的任務(wù)，因為在饑餓或熱量限制期間，代謝反應中產(chǎn)生的大多數化合物都發(fā)生了巨大變化。團隊采取了一種暴力篩選的方式，從熱量限制小鼠的血清出發(fā)，通過(guò)代謝組學(xué)鑒定并進(jìn)行逐個(gè)排查，對200多種熱量限制后有所增加的代謝物進(jìn)行逐個(gè)測試，已確定它們是否能夠激活AMPK，從中發(fā)現6個(gè)能夠激活AMPK，而只有石膽酸能夠在與熱量限制后小鼠體內相當的濃度下（1 μM濃度）發(fā)揮激活AMPK的作用。
石膽酸是一種次級膽汁酸，由腸道中的細菌產(chǎn)生，有助于對脂肪的消化。研究團隊進(jìn)一步證實(shí)，喂食石膽酸能夠模擬熱量限制的抗衰和延壽效果，顯著(zhù)延長(cháng)了線(xiàn)蟲(chóng)和果蠅的壽命，促進(jìn)老年小鼠的肌肉年輕化，從而恢復其活力。
具體來(lái)說(shuō)，在第一篇論文中，研究團隊使用代謝組學(xué)來(lái)分析熱量限制過(guò)程中出現豐度變化的代謝物，并進(jìn)行后續的功能驗證。結果顯示，石膽酸（Lithocholic acid，LCA）能夠在小鼠中重現熱量限制的效果，包括激活AMPK，增強肌肉再生，恢復握力和跑步能力。此外，石膽酸還激活AMPK并在秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)和黑腹果蠅中誘導了延長(cháng)壽命和健康的作用。由于秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)和黑腹果蠅并不能合成石膽酸，這些結果表明，這些動(dòng)物能夠傳遞石膽酸的信號效應。而敲除AMPK可消除石膽酸誘導的所有這三種動(dòng)物模型的表型。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究表明，無(wú)需熱量限制，僅給予熱量限制上調的代謝物膽汁酸，就足以模擬其作用，以AMPK依賴(lài)的方式帶來(lái)抗衰、延壽的健康益處。
第一篇論文發(fā)現石膽酸在哺乳動(dòng)物熱量限制時(shí)上調，并證實(shí)了其通過(guò)激活AMPK發(fā)揮抗衰、延壽的作用，但石膽酸具體如何激活AMPK并誘導這些生物學(xué)效應的分子機制尚不清楚。
在第二篇論文中，研究團隊發(fā)現，膽汁酸通過(guò)去乙酰化增強了sirtuin（SIRT）蛋白家族的的活性，隨后抑制v-ATPase，從而通過(guò)溶酶體葡萄糖感應通路激活AMPK。蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現，膽汁酸受體TULP3能夠與SIRT相互作用。膽汁酸結合的TULP3變構激活SIRT，然后使v-ATPase的V1E1亞基在氨基酸殘基K52、K99和K191上去乙酰化。V1E1突變體的肌肉特異性表達模擬了去乙酰化狀態(tài)，強烈激活AMPK，從而使老年小鼠的肌肉恢復活力。在線(xiàn)蟲(chóng)和果蠅中，膽汁酸分別依賴(lài)于TULP3的同源物tub-1和ktub來(lái)激活AMPK，從而延長(cháng)其壽命和健康壽命。
總的來(lái)說(shuō)，這些結果表明了通過(guò)膽汁酸激活TULP3-sirtuin-v-ATPase-AMPK通路，可以重現熱量限制帶來(lái)的抗衰和延壽的健康益處。
這兩篇 Nature 論文，發(fā)現了能夠模擬熱量限制的健康益處的代謝物——石膽酸，并進(jìn)一步揭示了石膽酸通過(guò)激活TULP3-sirtuin-v-ATPase-AMPK通路發(fā)揮抗衰延壽作用的機制，這些發(fā)現填補了熱量限制與延長(cháng)壽命之間缺失的一環(huán)，也為抗衰老研究提供了新的靶點(diǎn)。
需要指出的是，目前還沒(méi)有證據表明服用石膽酸會(huì )對人體產(chǎn)生同樣的效果，而且大劑量的石膽酸可能有毒，因此，在后續驗證之前，不要輕易嘗試石膽酸。
Nature 同期還發(fā)表了來(lái)自哈佛大學(xué)醫學(xué)院、著(zhù)名抗衰老研究專(zhuān)家大衛·辛克萊（David Sinclair）的評論文章，文章指出，一種膽汁酸（bile acid）可以解釋熱量限制是如何減緩衰老的，它或許就是低熱量飲食與抗衰老效果之間缺失的一環(huán)。
廈門(mén)大學(xué)瞿琦、陳艷、王鈺為第一篇論文的共同第一作者，瞿琦、陳艷、王鈺、王維澈為第二篇論文的共同第一作者，林圣彩院士、張宸崧教授為兩篇論文的共同通訊作者。
參考鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08329-5
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08348-2
https://www.nature.com/articles/d41586-024-04062-1
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