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下一個(gè)國產(chǎn)小分子的超級大單

熱門(mén)推薦: 艾伯維 銀屑病 自免口服藥物
作者:Kris.  來(lái)源:瞪羚社
  2024-12-19
12月13日,艾伯維宣布億2億美金現金對價(jià)收購私人控股公司Nimble Therapeutics,此次收購使艾伯維獲得Nimble公司的治療銀屑病的臨床前研究階段口服肽IL-23抑制劑,同時(shí)獲得Nimble的專(zhuān)有肽合成平臺和其他針對自免疾病的新型口服肽產(chǎn)品。

       12月13日,艾伯維宣布億2億美金現金對價(jià)收購私人控股公司Nimble Therapeutics,此次收購使艾伯維獲得Nimble公司的治療銀屑病的臨床前研究階段口服肽IL-23抑制劑,同時(shí)獲得Nimble的專(zhuān)有肽合成平臺和其他針對自免疾病的新型口服肽產(chǎn)品。

       據悉艾伯維這次收購大部分權重是奔著(zhù)“口服”IL-23抑制劑去的,艾伯維Skyrizi(利生奇珠單抗)同為IL-23靶點(diǎn)藥物,囊括的適應癥包括:斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節炎、克羅恩病和潰瘍性結腸炎等,2023年該藥銷(xiāo)售額高達77.63億美元。如今其他MNC口服的IL-23抑制劑或者TYK2抑制劑可能讓艾伯維感受到了較大的威脅,如BMS的氘可來(lái)昔替尼、強生的JNJ-2113等。

       以斑塊狀銀屑病為例,全球一共獲批了22款靶向療法,但口服療法只有2款,如今新的口服療法正在憑借依從性?xún)?yōu)勢和媲美甚至超越注射療法的療效優(yōu)勢強勢崛起。

       自免收入TOP10的MNC正在快馬加鞭的布局口服自免藥物,國內頂尖的分子有望收獲海外的巨額BD,一大波機會(huì )正在到來(lái)。

       人人都想要一個(gè)自免口服藥物

       毫不夸張的說(shuō),幾乎每一家有自免管線(xiàn)的MNC都想擁有一款口服藥物,尤其體現在銀屑病、克羅恩病等領(lǐng)域。

       在2023年自免收入TOP10的MNC中,至少有8家管線(xiàn)體系內有自免口服藥物在售或者在研,其中不少管線(xiàn)通過(guò)不菲的對價(jià)收購而來(lái)。

自免收入TOP10的MNC

(圖源:醫藥魔方)

       其中,銀屑病是自免領(lǐng)域研發(fā)產(chǎn)品(靶向白介素家族生物制劑、JAK家族小分子等)的代表性目標適應癥,往往這類(lèi)產(chǎn)品首個(gè)或者核心適應癥都有銀屑病。主要原因為患者數眾(全球超過(guò)1.2億人受影響,國內有超過(guò)750萬(wàn)患者),同時(shí)銀屑病進(jìn)展緩慢、病程長(cháng),患者需要長(cháng)期用藥,催生出巨大的治療市場(chǎng)。

       從美國市場(chǎng)看,銀屑病治療領(lǐng)域誕生出眾多重磅炸彈,主流大單品銷(xiāo)售峰值均不低于20億美元,上限可觸及百億美元大關(guān)。

表:美國主要銀屑病治療藥物市場(chǎng)信息

       在全球為數不多的MNC中,艾伯維和強生無(wú)疑是表現出色的兩大巨頭,艾伯維擁有修美樂(lè )(TNFα)、利生奇珠單抗(IL-23)、烏帕替尼(JAK)3大產(chǎn)品,而強生則擁有英夫利西單抗(TNFα)、戈利木單抗(TNFα)、烏司奴單抗(IL-12/IL-23)和古塞奇尤單抗(IL-23)4大產(chǎn)品。不過(guò)在迭代的銀屑病口服藥競爭層面,強生JNJ-2113遙遙領(lǐng)先并展現出Best in class潛力。

       口服銀屑病藥物自身也十分爭氣,早在2014年上市的PDE4抑制劑阿普米斯特片銷(xiāo)售峰值超過(guò)20億美元(安進(jìn)2019年8月134億美元收購其全球權益);BMS的TYK2抑制劑Sotyktu則是上市后迅速放量,BMS預測其銷(xiāo)售峰值有望達到40億美元;而在BD層面,武田更是以60億美元(其中40億美元首付款)收購Nimbus的潛在BIC的TYK2抑制劑,創(chuàng )下了首付款最高的自免藥物BD交易之一。

       以上足以看出,銀屑病及自免疾病迭代藥物的布局,MNC是不吝嗇一擲千金來(lái)買(mǎi)到Me Better甚至Best in class產(chǎn)品的,例子不局限于自免管線(xiàn)已經(jīng)很強的前幾名MNC。

       以禮來(lái)為例,其2023年自免收入37.98億美元,公司在2023年6月以收購24億美元收購了DICE Therapeutics,該公司核心項目為IL-17小分子抑制劑(臨床二期),此后該管線(xiàn)成為禮來(lái)體內未來(lái)重要的自免差異化產(chǎn)品之一。

       再以賽諾菲為例,盡管憑借著(zhù)IL-4Rα單抗Dupilumab大賣(mài)在自免領(lǐng)域高歌猛進(jìn),但其在銀屑病及部分自免疾病仍有短板,公司在研的TNFα抑制劑SAR441566被其視為“下一代口服藥物”。

       再以擁有烏帕替尼、托法替布兩款口服產(chǎn)品的輝瑞視角看,上述兩款藥物因副作用問(wèn)題均被FDA標記黑框警告,預計輝瑞也有動(dòng)力去開(kāi)發(fā)或者購入更好的下一代口服自免藥物管線(xiàn)。?

       基于上述盤(pán)點(diǎn),2023年自免業(yè)務(wù)TOP10的MNC中只有羅氏、諾華沒(méi)有入局“下一代口服銀屑病/自免藥物”,我們可以期待一下未來(lái)這兩家會(huì )不會(huì )通過(guò)BD或者M(jìn)&A加入戰團。

       其實(shí)和GLP-1減肥藥物開(kāi)發(fā)思路類(lèi)似,在療效普遍卷到一定程度,小分子口服藥物帶來(lái)的用藥依從性的確能讓患者做出更傾斜的消費決策。但更重要的是,小分子較低的生產(chǎn)成本帶給MNC們的利潤率是更高的,即便部分小分子產(chǎn)品達不到大幾十億美元或者百億美元,其利潤有可能媲美過(guò)去暢銷(xiāo)的大分子藥物。

       可以篤定,下一代自免口服藥物在未來(lái)2-3年內將持續井噴。

       海外的潛在Best in class,強生的口服肽JNJ-2113

       目前,海外在銀屑病口服藥物這塊潛在療效數據“Best in class”的是強生/Protagonist的JNJ-2113。JNJ-2113是一款口服IL-23受體拮抗劑,其在三期ICONIC-LEAD研究中展現出了相對其他競品口服藥物更為出色的數據。

       ICONIC-LEAD研究是一項針對中重度斑塊狀銀屑病患者(成人+12歲以上青少年)三期臨床(前24周每日一次口服JNJ-2113),第16周時(shí),49.6%的患者達到PASI 90(皮損面積和嚴重程度較基線(xiàn)改善了90%),64.7%的患者達到達到IGA 0/1(病情得到顯著(zhù)改善或幾乎完全清除),而這兩項數據安慰劑組分別為8.3%和4.4%;第24周時(shí),治療組的PASI 90和IGA 0/1分別為64.9%、74.1%。

       非頭對頭橫向對比已上市的安進(jìn)阿普米斯特片(Otezla)、BMS的Sotyktu,基于16周左右的誘導期數據來(lái)看,JNJ-2113的療效還是非常拔尖的。

ICONIC-LEAD研究

       再審視JNJ-2113的FRONTIER 2研究(2b臨床研究),第52周時(shí)接受每日兩次JNJ-2113治療的患者有76.2%達到了PASI 75,40.5%的患者達到了PASI 100(FRONTIER1研究:78.6%的PASI 75、59.5%的PASI 90、40.5%的PASI100)。

FRONTIER 2研究

       僅僅比其他在市的口服藥物強可不夠,JNJ-2113最強勁的對手是其他在市暢銷(xiāo)的生物制劑,在相似療效的背景下,口服藥物的依從性?xún)?yōu)勢才能放到最大,要對比的對手顯然是Skyrizi(利生奇珠單抗)或者Taltz(依奇珠單抗),更不要說(shuō)UCB的Bimzelx。

表:銀屑病主流藥物數據對比

       以Skyrizi為例,其16周的PASI 75、PASI 90、PASI100和IGA 0/1患者比例分別為81%、73%、49%和79%,而52周PASI 90、PASI100患者比例分別為81%、60%(經(jīng)安慰劑矯正)。

       這么一非頭對頭對照下來(lái)看,JNJ-2113作為口服藥物的療效的確不及最強生物制劑之一的Skyrizi,但考慮到臨床中有一定比例生物制劑經(jīng)治患者,所以它的定位有可能是主要搶占在意便捷性的銀屑病患者。

       安全性方面,FRONTIER 2研究中沒(méi)有發(fā)生患者死亡事件,也未發(fā)生被認為與治療相關(guān)的嚴重不良反應事件,不良反應發(fā)生率為59%,主要不良事件為鼻咽炎、上呼吸道感染等,JNJ-2113總體安全性與其他口服藥物相似。

銀屑病藥物安全性

       不過(guò),除了考究安全性問(wèn)題之外,JNJ-2113也有一定“缺憾”,患者在服藥前至少2小時(shí)內不能夠進(jìn)食,并且服藥后半個(gè)小時(shí)內不能進(jìn)食飲水,如果患者每日需要服藥1-2次,依從性?xún)?yōu)勢或許會(huì )大打折扣(上述是口服肽存在的常見(jiàn)問(wèn)題)。

       即便如此,源于強勁的療效數據,強生對JNJ-2113這款藥物依舊非常有信心,號稱(chēng)該藥物有50億美元的市場(chǎng)潛力。

JNJ-2113

       未來(lái)的Best in class,益方的D-2570

       那么,國產(chǎn)自免口服藥物中有沒(méi)有出類(lèi)拔萃的分子?最有潛力的莫過(guò)于益方生物剛剛公布國內中重度斑塊狀銀屑病二期臨床數據的TYK2抑制劑D-2570。

       D-2570最新公布的治療中重度銀屑病臨床二期顯示,161名患者分為中、低、高三個(gè)劑量組,12周后三個(gè)劑量組PASI 75應答率為85.0%-90.0%(安慰劑組為12.5%),PASI 90應答率為70.7%-77.5%(安慰劑組為5.0%),PASI 100應答率為39.0%-50.0%(安慰劑組為2.5%),sPGA 0/1應答率(皮損完全清除或基本清除)為80.5%-87.5%(安慰劑組為20.0%)。

斑塊銀屑病療效比較(非頭對頭)

       非頭對頭橫向對比看,即便是通過(guò)安慰劑校正后,D-2570第12周PASI 75、PASI 90、PASI 100和sPGA 0/1應答率分別在72.5%-77.5%、65%-72.5%、36.5%-47.5%和60.5%-67.5%,不難看出D-2570在第12周的數據優(yōu)于JNJ-2113的第16周數據。

       安全性方面,D-2570觀(guān)察到的治療期間不良事件(TEAE)絕大多數為一級或二級,三級以上非常少,沒(méi)有四級事件和嚴重不良反應(SAE),跟大多數自免口服藥物一致。

       另外,D-2570作為新一代TYK2抑制劑,其繼承了TYK2抑制劑的安全性,同時(shí)依據Sotyktu的服用方法,不存在口服肽藥物的需要飯前飯后禁食的禁忌事項,從而可以充分發(fā)揮口服藥物的依從性?xún)?yōu)勢。

       這么一款國產(chǎn)“大藥胚子”,如何評判其價(jià)值,我不妨通過(guò)其他同賽道藥物來(lái)發(fā)散或者側面驗證一下。

       案例一:2021年海思科將其下TYK2抑制劑ESK-001全球權益轉讓給Foresite Capital設立項目公司,屆時(shí)該藥物為國產(chǎn)進(jìn)度最快的TYK2抑制劑之一(國內尚未進(jìn)入臨床、在澳洲進(jìn)行了部分一期臨床),獲得6000萬(wàn)美元首付款、潛在1.2億美元里程碑。

       如今,海思科除了收到6000萬(wàn)美元首付款之外,還收到了兩個(gè)里程碑付款,里程碑收益合計為6000萬(wàn)美元(3700萬(wàn)美元、2300萬(wàn)美元),也就是說(shuō)總共收到1.2億美元。

       Foresite Capital運作該項目公司后登陸納斯達克市場(chǎng),現名為Alumis,核心管線(xiàn)仍為上述TYK2抑制劑,市值為4.76億美元(并非不受市場(chǎng)熱捧,而是ESK-001后展現數據差強人意,詳情可見(jiàn)上圖)。

       案例二:強生早在2017年與Protagonist就JNJ-2113開(kāi)展合作,強生支付的交易對價(jià)為:5000萬(wàn)美元+10億美元里程碑+6-10%收入分成,據Protagonist介紹目前連同預付款收到3.375億美元。

強生與Protagonist就JNJ-2113開(kāi)展合作

       目前,Protagonist的市值為24.25億美元,該公司除了JNJ-2113這款核心產(chǎn)品外,還有一款治療真性紅細胞增多癥(PV)的Rusfertide(已于武田達成合作,目前最快處于臨床三期),考慮到JNJ-2113這款產(chǎn)品的確定性以及Rusfertide尚未完成臨床三期,那么預估市場(chǎng)給JNJ-2113這款產(chǎn)品在Protagonist中估值占比至少在60%以上(對應14.55億美元)。

       基于上述幾個(gè)案例,再回顧武田收購Nimbus的TYK2抑制劑的BD,我們可以對益方生物的D-2570未來(lái)的BD有更多的想象,保守估計D-2570至少值得一個(gè)超20億美元的授權。

       結語(yǔ):從剛剛發(fā)生的翰森制藥將口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑HS-10535以“1.12億美元+19億美元+分成”對價(jià)授權給默沙東看,即便在減重又或者銀屑病這樣相對卷的領(lǐng)域,如果小分子藥物能夠做出足夠優(yōu)秀的數據,那么其相對低的生產(chǎn)成本、口服依從性等優(yōu)勢依然是MNC們拋出大額買(mǎi)單的動(dòng)力。

       下一個(gè)國產(chǎn)小分子大單,正在路上。

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