近日,益方生物在創(chuàng)新藥研發(fā)進程中迎來關鍵節(jié)點,其自主研發(fā)的格索雷塞片(安方寧)成功完成首批發(fā)貨。此藥于2024年11月5日獲NMPA 批準上市,成為益方生物自主研發(fā)且成功實現(xiàn)臨床轉化的第二款產品,標志著該公司在腫瘤治療領域邁出堅實的商業(yè)化步伐。
回顧2022年,益方生物初登科創(chuàng)板舞臺時,雖尚無產品問世,卻憑借4 款極具 first-in-class 與 best-in-class 潛質的創(chuàng)新藥管線,于資本市場成功攬獲20.8億資金,一時風頭無兩,引得各方矚目與期待。
然而資本市場波譎云詭,資本寒冬來襲,公司股價從2023年4月最高的23.21元/股跌至2024年7月最低的6.5元/股。但隨著創(chuàng)新產品實現(xiàn)商業(yè)化,創(chuàng)新藥管線持續(xù)推進,益方生物逐漸走出至暗時刻,截至12月13日,股價回升至13.48元/股,較年中低點飆升 107.4%,發(fā)展態(tài)勢呈現(xiàn)積極向好趨勢,再次引發(fā)市場關注與期待。
益方生物股價走勢
圖片來源:百度股市通
角逐KRAS
本次商業(yè)化的格索雷塞是一款強效且選擇性的口服KRAS G12C抑制劑,由益方生物與正大天晴合作研發(fā)。
KRAS是RAS基因家族常見的突變基因之一,負責細胞生長、分化、增殖和生存信號通路的調控。KRAS突變后,其蛋白持續(xù)活化,異常激活下游信號通路,導致不受控制的細胞生長和腫瘤的產生。
作為人類癌癥譜系中腫瘤發(fā)展最常見的驅動因素之一,全球約有40%-50%的結直腸癌患者,30%的非小細胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突變陽性。
根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù),全球主要KRAS突變陽性癌癥的發(fā)病人數(shù)從2016年的180萬人增長至2020年的200.9萬人,并預計于2025年增長至227.6萬人。
全球主要KRAS突變陽性癌癥的發(fā)病人數(shù)
圖片來源:弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)
然而,幾十年來,基于傳統(tǒng)的藥物開發(fā)理論,科學家們一直在努力尋找直接靶向KRAS的分子鑰匙,但最后都以失敗告終,甚至KRAS一度被科學界視為“不可成藥”的靶點。
直到2013年,加州大學舊金山分校的Kevan M. Shokat教授在Nature上發(fā)表的一篇論文表示,KRAS G12C突變體蛋白上面存在著一個可以與小分子藥物結合的“口袋”。G12C因此成為攻克KRAS突變的最大突破口,2021年5月28日,安進公司的Sotorasib獲批上市,成為全球首個獲得批準的靶向KRAS突變的腫瘤治療藥物。
在國內,益方生物的格索雷塞是國內首個自主研發(fā)并進入臨床試驗階段的KRAS G12C抑制劑。一項關鍵II期臨床研究結果顯示,在入組的123例KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者中,格索雷塞的客觀緩解率(ORR)高達50%(61/123,95% CI 41-59),疾病控制率(DCR)高達89%,中位緩解持續(xù)時間(DOR)為12.8個月。
然而,格索雷塞并不是國內首 款獲批的KRAS G12C抑制劑,信達生物和勁方醫(yī)藥的氟澤雷塞片搶先一步,于2024年8月21日獲批上市,比格索雷塞早了兩個多月。
除此以外,國內至少還有14款KRAS G12C抑制劑處于臨床試驗和上市申請階段,其中加科思的格來雷塞的新藥上市申請已于今年5月正式遞交,預計將在2025年上半年獲批。益方生物的格索雷塞要想在激烈的競爭中脫穎而出,必須找到強有力的幫手。
License-out助推商業(yè)化
對于Biotech而言,產品研發(fā)只是成功的第一步,后續(xù)還有商業(yè)化大考等待著他們。
作為專注于創(chuàng)新藥物研發(fā)的企業(yè),益方生物現(xiàn)階段在商業(yè)化生產銷售領域尚處起步階段。由于過往未涉足商業(yè)化生產流程的運作,未構建起成熟完備的商業(yè)化生產體系與專業(yè)銷售團隊架構。若貿然選擇自主銷售路徑,勢必將面臨諸多挑戰(zhàn)與困境。一方面,構建商業(yè)化生產設施、組建銷售團隊以及建立市場推廣渠道等,均需傾注巨額資金成本,這無疑會給企業(yè)資金流帶來沉重壓力。另一方面,鑒于缺乏相關經驗與成熟團隊,在激烈的市場競爭環(huán)境下,銷售業(yè)績的達成恐難以契合預期設定目標,進而可能對企業(yè)整體運營與后續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略的推進產生不利影響。
因此,益方生物在商業(yè)化策略上選擇授權合作模式。該模式有利于創(chuàng)新型醫(yī)藥企業(yè),特別是專注于創(chuàng)新藥研發(fā)的生物科技企業(yè),專注于自身的核心研發(fā)工作,借助擁有渠道優(yōu)勢和商業(yè)化經驗的大型藥企來實現(xiàn)產品的最大商業(yè)價值,并可在產品上市銷售前帶來一定的現(xiàn)金流入,是一種高效、互利、雙贏的商業(yè)安排。
就格索雷塞而言,2023年8月3日,益方生物以最高不超過5.5億元的首付款及里程碑款,以及后續(xù)銷售分層支付特許權使用費將中國大陸地區(qū)的獨家權益授權給正大天晴。
正大天晴擁有龐大且成熟的銷售團隊,從學術推廣專員到醫(yī)藥銷售代表,崗位設置全面,人員數(shù)量眾多,銷售網(wǎng)絡覆蓋各級醫(yī)療機構和零售終端。盡管KRAS G12C抑制劑競爭激烈,但因其市場規(guī)模相對較為廣闊,借助正大天晴強大的推廣銷售能力,未來有望成功占據(jù)一定的市場份額,進而為益方生物源源不斷地帶來穩(wěn)定的利潤分成。
在格索雷塞之前,益方生物的首 款商業(yè)化產品貝福替尼同樣明智地采用了對外授權合作的策略,將其授權給了貝達藥業(yè)。2023年5月底獲批的貝福替尼,雖然是國內第四款第三代EGFR-TKI,但在肺癌藥物銷售領域,貝達藥業(yè)有非常豐富的銷售網(wǎng)絡和銷售經驗,從市場空間和產品差異化角度分析,有機構預測,貝福替尼的銷售峰值有望達到36億元。
然而,從當前的財報營收狀況來看,益方生物現(xiàn)階段的銷售利潤分成還遠遠無法填補研發(fā)等各項開支的巨大缺口。2024 年前三季度企業(yè)虧損額高達3.05億元,近五年累計虧損數(shù)額更是接近25億元。截至2024年三季報數(shù)據(jù)顯示,益方生物現(xiàn)金及現(xiàn)金等價物余額為7.4億元,相較于去年同期的20億元大幅銳減。由此可見,益方生物的商業(yè)化征途仍需漫長的時間來沉淀。
潛力管線的價值
過去幾年,在資本的追逐下,Biotech們憑借手上的研發(fā)管線,在一級市場不斷獲得巨額融資。每個Biotech公司都希望先在股票市場公開發(fā)行募資,再不斷有創(chuàng)新藥獲批上市,然后銷售高增長帶來盈利,實現(xiàn)從商業(yè)化蛻變。
但隨著資本寒冬的到來,Biotech們陷入了融資困難、管線進度放緩、MNC合作遇冷、內部資金枯竭、公司費用居高不下的死循環(huán)。要想打破僵局,唯有從“開源”和“節(jié)流”兩方面下功夫。
“開源”方面,一是讓渡部分股權,換取現(xiàn)金入賬。此前益方生物已通過C輪、D輪股權融資,總共獲取約15億元投資,后又在科創(chuàng)板IPO上市。二是License-out讓渡部分在研產品權益,提前變現(xiàn),如同貝福替尼和格索雷塞一樣。但無論是再融資還是對外授權產品管線,都需要有過硬的研發(fā)管線。
目前,除貝福替尼(BPI-D0316)和格索雷塞(D-1553)外,益方生物還有三款臨床階段的研發(fā)管線,分別是D-0502、D-0120和D-2570。
益方生物研發(fā)管線
圖片來源:益方生物官網(wǎng)
D-0502是一款口服選擇性雌激素受體降解劑(SERD),用于治療雌激素受體(ER)陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性的乳腺癌。在中國和美國同步開展了國際多中心的Ib期臨床試驗,單藥已經進入注冊性III期臨床試驗。目前全球僅有一款口服SERD獲批上市(艾拉司群),另有11款口服SERD處于臨床開發(fā)階段,其中處于III期臨床試驗階段的產品有5款。國內共有4款口服SERD處于III期臨床試驗階段,D-0502是進度最快的國產產品。
D-0120是一款URAT1抑制劑,用于治療高尿酸血癥及痛風。目前,全球共有17款URAT1抑制劑處于獲批或臨床試驗階段,競爭激烈。D-0120目前處于中美臨床II期階段,位于國內第二梯隊。從IIa期數(shù)據(jù)看,D-0120在目標劑量下患者的血尿酸達標率 80%,降尿酸效果出色,安全性良好。
D-2570是一款靶向TYK2的新型口服選擇性抑制劑,用于治療銀屑病等自身免疫性疾病。2024年11月,D-2570針對銀屑病的II期臨床試驗已完成。對比包括TYK2、IL-23、IL-17靶點在內的多家公司銀屑病治療藥物,臨床數(shù)據(jù)顯示D-2570的有效性為同類最佳,PASI 75/PASI 90/PASI 100/sPGA 0/1四項應答率均排名前三。相比于目前唯一上市的同類口服TYK2抑制劑——百時美施貴寶公司的氘可來昔替尼,D-2570的四項應答率也表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。
總的來說,益方生物研發(fā)管線雖然不算多,但每個產品都很有競爭力,以后不管是對外授權還是自己銷售,都能把創(chuàng)新價值充分體現(xiàn)出來。
在“開源”的同時,益方生物同樣注重“節(jié)流”。2024年前三季度,益方生物研發(fā)費用2.96億元,同比下降15.28%,通過優(yōu)化研發(fā)管線,去掉那些重復競爭、商業(yè)化前景不好的項目,把有限的研發(fā)資金集中到優(yōu)勢項目上。
結語
短期來看,國內創(chuàng)新藥的資本寒冬還將持續(xù),Biotech公司還需放低心態(tài),調整預期,重新定位和估值,專注于人才和產品,提升核心競爭力,才能穿越寒冬,找到突圍之路。
參考資料
1.益方生物年報、季報
2.《益方生物 | 首次覆蓋:立足未滿足需求,專注高門檻靶向藥開發(fā)》,東方醫(yī)藥,2024年08月02日
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