歌禮制藥有限公司（香港聯(lián)交所代碼：1672，"歌禮"）宣布，同類(lèi)首 創(chuàng )治療肥胖癥的減重不減肌候選藥物ASC47與司美格魯肽聯(lián)合用藥在飲食誘導肥胖（DIO）小鼠模型研究中顯示出令人鼓舞的療效。
ASC47是歌禮自主研發(fā)的脂肪靶向、每月一次皮下注射的甲狀腺激素受體β（THRβ）選擇性小分子激動(dòng)劑。ASC47具有獨特的差異化特性，能夠靶向脂肪，從而在脂肪組織中產(chǎn)生劑量依賴(lài)性的高藥物濃度。
在澳大利亞進(jìn)行的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）偏高受試者I期單劑量遞增（SAD）研究（NCT06427590）的期中數據顯示，皮下注射ASC47的半衰期為21天。此外，ASC47顯示出了良好的耐受性，當前劑量已遞增至90 mg，無(wú)嚴重不良事件（SAE）發(fā)生，也未發(fā)生因不良事件（AE）而導致的停藥。大多數AE為輕度（1級）。沒(méi)有報告胃腸道和心臟AE，沒(méi)有報告肝酶異常（鏈接）。更高劑量的研究仍在進(jìn)行中。
在此前的臨床前研究中，常規劑量ASC47（45 mg/kg, 皮下注射，每?jì)芍芤淮危﹩嗡庯@示出總體重下降24.6%的療效，與司美格魯肽單藥（下降23.1%，30 nmol/kg，皮下注射，每日一次）療效相似。常規劑量ASC47使肌肉總量增加5.8%，而司美格魯肽使肌肉總量減少9.3%（鏈接）。
低劑量ASC47聯(lián)合療法的詳細臨床前數據
低劑量ASC47聯(lián)合司美格魯肽在DIO小鼠中的頭對頭研究旨在將低頻注射（皮下注射，每四周一次）低劑量ASC47（3 mg/kg或9 mg/kg）聯(lián)合司美格魯肽（30 nmol/kg，皮下注射，每日一次）療法與司美格魯肽單藥療法（30 nmol/kg，皮下注射，每日一次）進(jìn)行對比。低劑量ASC47 聯(lián)合用藥 1（ASC47，3 mg/kg，皮下注射，每四周一次，聯(lián)合司美格魯肽，30 nmol/kg, 皮下注射, 每日一次）優(yōu)于司美格魯肽單藥療法，聯(lián)合用藥使體重下降36.2%，司美格魯肽單藥使體重下降23.1%，聯(lián)合用藥比單藥多減重56.7%（表 1）。
表1. 低劑量ASC47聯(lián)合療法顯示優(yōu)于司美格魯肽單藥療法的減重效果
注：治療周期：28天；肥胖小鼠：飲食誘導肥胖的小鼠；SQ：皮下注射；QD：每日一次；Q4W：每四周一次
根據體表面積換算，小鼠體內 ASC47 低劑量 1（ASC47，3 mg/kg，皮下注射，每四周一次）的人體等效劑量預計大約為 20 mg。在澳大利亞進(jìn)行的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）偏高受試者 I 期單劑量遞增（SAD）研究當前遞增至90 mg，期中數據顯示，ASC47 皮下注射具有良好的耐受性。更高劑量的研究仍在進(jìn)行中。
低劑量ASC47與司美格魯肽聯(lián)用將肥胖小鼠的身體成分恢復至健康非肥胖小鼠的水平。治療結束時(shí)，接受低劑量ASC47聯(lián)合司美格魯肽治療的肥胖小鼠的肌肉總量占總體重比例（68.8%）與健康非肥胖小鼠（66.0%）相似，意味著(zhù)實(shí)現了健康減重。司美格魯肽單藥治療無(wú)法恢復肥胖小鼠的身體成分至健康水平（表1）。
治療結束時(shí)， 低劑量ASC47聯(lián)合療法組肥胖小鼠的累計熱量攝入量顯著(zhù)高于司美格魯肽單藥療法組肥胖小鼠（表 1），說(shuō)明ASC47的作用機制有別于胰高血糖素類(lèi)藥物。
低劑量ASC47聯(lián)合司美格魯肽療法在肥胖小鼠中耐受性良好，與肥胖小鼠安慰劑組相比，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）等肝酶水平呈現統計學(xué)顯著(zhù)性降低（表2）。
表2. 低劑量ASC47聯(lián)合療法組對比肥胖小鼠安慰劑治療組ALT統計學(xué)顯著(zhù)性降低
注：治療周期：28天；肥胖小鼠：飲食誘導肥胖的小鼠；SQ：皮下注射；QD：每日一次；Q4W：每四周一次
與安慰劑治療的肥胖小鼠相比，兩種低劑量ASC47均使空腹血糖、膽固醇和LDL-C統計學(xué)顯著(zhù)性降低（表3）。
表3. 低劑量ASC47聯(lián)合療法組對比安慰劑組空腹血糖、膽固醇和LDL-C統計學(xué)顯著(zhù)性降低
注：治療周期：28天；肥胖小鼠：飲食誘導肥胖的小鼠；SQ：皮下注射；QD：每日一次；Q4W：每四周一次
接受兩種低劑量ASC47聯(lián)合療法的肥胖小鼠的空腹血糖、膽固醇和LDL-C均比接受司美格魯肽單藥治療的肥胖小鼠有統計學(xué)顯著(zhù)性更多的下降（表4）。
表 4. 低劑量ASC47聯(lián)合療法對比司美格魯肽單藥顯示出更優(yōu)的降空腹血糖、膽固醇和LDL-C效果
注：治療周期：28天；肥胖小鼠：飲食誘導肥胖的小鼠；SQ：皮下注射；QD：每日一次；Q4W：每四周一次
“脂肪靶向的ASC47低劑量聯(lián)合療法比司美格魯肽單藥多減重56.7%，這些數據令人振奮。重要的是，在臨床前研究中，脂肪靶向的ASC47低劑量聯(lián)合療法實(shí)現了健康減重，這增強了我們的信心，ASC47聯(lián)合療法與單用腸促胰素類(lèi)藥物（incretin-based drugs）相比，可能會(huì )在臨床上有更好的減重不減肌的效果。”歌禮創(chuàng )始人、董事長(cháng)兼首席執行官吳勁梓博士說(shuō)，“與apelin受體（APJ）激動(dòng)劑引起肝酶升高不同，低劑量ASC47與腸促胰素類(lèi)藥物聯(lián)用后，肝酶有統計學(xué)顯著(zhù)性降低。我們正在同時(shí)推進(jìn)ASC47常規劑量單藥療法和低劑量聯(lián)合療法的研發(fā)，用于治療肥胖癥和其他代謝性疾病。”
歌禮肥胖癥管線(xiàn)
ASC47是一款脂肪靶向、每月一次皮下注射的甲狀腺激素受體β（THRβ）選擇性小分子激動(dòng)劑。在澳大利亞進(jìn)行的LDL-C偏高受試者I期單劑量遞增（SAD）研究（NCT06427590）期中數據已公布。ASC47當前正在澳大利亞進(jìn)行肥胖癥患者臨床試驗，IIa期研究頂線(xiàn)數據預計將于2025年第二季度公布。除 ASC47 外，歌禮還在開(kāi)發(fā) ASC30，該藥已進(jìn)入治療肥胖癥的I期臨床試驗。 ASC30 是一種小分子 GLP-1R，可每日口服一次或每月皮下注射一次。ASC30每日一次口服片(NCT06680440) 和ASC30每月一次皮下注射劑 (NCT06679959)當前均在美國開(kāi)展Ib期用于肥胖癥治療的臨床試驗。頂線(xiàn)數據預計將于2025年第一季度公布。
關(guān)于歌禮制藥有限公司
歌禮是一家在香港證券交易所上市（1672.HK）的創(chuàng )新研發(fā)驅動(dòng)型生物科技公司，涵蓋了從新藥研發(fā)至GMP生產(chǎn)的完整價(jià)值鏈。歌禮的管理團隊具備深厚的專(zhuān)業(yè)知識及優(yōu)秀的過(guò)往成就，在團隊的帶領(lǐng)下，歌禮快速推進(jìn)藥物管線(xiàn)開(kāi)發(fā)，聚焦兩大臨床需求尚未滿(mǎn)足的醫療領(lǐng)域：代謝性疾病和病毒性疾病，并以全球化的視野進(jìn)行布局。歌禮的研發(fā)管線(xiàn)擁有多款在研藥物。
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