G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是最大的膜受體超家族，可以分為A、B1、B2、C和F這5大類(lèi)，幾乎參與了所有的生理和病理過(guò)程，是目前多種疾病的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。其中C類(lèi)GPCR中的GPR156在聽(tīng)覺(jué)毛細胞中高度表達。
有研究報道，GPR156的失活會(huì )導致嚴重的聽(tīng)力損傷，并且在人類(lèi)家系中也發(fā)現GPR156的變異會(huì )導致隱性先天性聽(tīng)力損失。此外，還有研究發(fā)現GPR156-Gαi信號通路指導小鼠耳蝸、小鼠前庭和斑馬魚(yú)側線(xiàn)耳石器官中機械感覺(jué)細胞毛細胞的定向，這些說(shuō)明GPR156對聽(tīng)覺(jué)功能的正常發(fā)揮具有重要作用。
近日，東南大學(xué)生命健康高等研究院/東南大學(xué)附屬中大醫院柴人杰教授團隊聯(lián)合浙江大學(xué)張巖教授、毛春友研究員及華中科技大學(xué)劉劍鋒教授，在 Nature 子刊 Nature Communications 上發(fā)表了題為：Molecular insights into the activation mechanism of GPR156 in maintaining auditory function 的研究論文。
該研究揭示了聽(tīng)覺(jué)關(guān)鍵蛋白GPR156的組成性活性是如何通過(guò)二聚化來(lái)維持的，并解析了GPR156在維持聽(tīng)覺(jué)功能中持續激活的分子機制。
傳統C類(lèi)GPCR具有嚴格的二聚體的特征和能識別小分子配體的大胞外區域，然而，GPR156是極為特殊的一種，其序列上缺乏傳統的大胞外區域，因此其二聚體的結構組成和激活機制可能不同于已知的其他C類(lèi)受體。
該研究首先在體內通過(guò)AAV技術(shù)對內耳毛細胞中的GPR156進(jìn)行了敲低，從而證明了GPR156不僅在聽(tīng)力的建立中發(fā)揮作用，在聽(tīng)力成熟后也能夠持續激活以維持正常的聽(tīng)力功能。
為了闡明GPR156持續發(fā)揮作用的分子基礎，研究團隊使用冷凍電鏡技術(shù)解析了載脂蛋白狀態(tài)和激活狀態(tài)的GPR156高分辨結構。首先，通過(guò)結構分析，研究發(fā)現GPR156僅通過(guò)ECL2和短N端形成較小的細胞外區域的新二聚體形式。之后，通過(guò)結合功能實(shí)驗，研究進(jìn)一步揭示了C類(lèi)GPCR新的激活機制。在G蛋白偶聯(lián)之前，GPR156采用對稱(chēng)的二聚體狀態(tài)，兩個(gè)亞基具有幾乎相同的構象，并且具有相同的與G蛋白偶聯(lián)的能力，類(lèi)似于處于黃燈的等待狀態(tài)。當G蛋白偶聯(lián)開(kāi)始時(shí)，二聚體界面處沒(méi)有發(fā)生重排，二聚體的TMD沒(méi)有明顯的旋轉或平移，這時(shí)推測靠近G蛋白的GPR156亞基的C端與G蛋白相互作用。當G蛋白偶聯(lián)后，結合G蛋白的亞基的C端平行于二聚體的胞內端；一方面，這有利于該亞基與G蛋白的結合，使其處于類(lèi)似于綠燈的放行狀態(tài)；另一方面，它占據了另一個(gè)亞基的TMD底部，阻礙了過(guò)量G蛋白結合引起的干擾，使其處于類(lèi)似于紅燈的關(guān)閉狀態(tài)。這種機制可使GPR156下游G蛋白信號維持在穩定的水平。
GPR156同源二聚體激活模式
該研究強調了GPR156在維持聽(tīng)覺(jué)功能中的作用，對我們進(jìn)一步理解C類(lèi)GPCR在結構和功能上的多樣性具有重要意義。
東南大學(xué)柴人杰教授團隊、浙江大學(xué)張巖教授團隊、浙江大學(xué)毛春友研究員團隊以及華中科技大學(xué)劉劍鋒教授團隊合作完成。柴人杰教授團隊博士生馬翔宇、浙江大學(xué)博士生陳禮楠、柴人杰教授團隊博士后廖夢(mèng)暉、博士后張李燕、碩士生郭佳敏、浙江大學(xué)助研席昆博士為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54681-5
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
