今日，宜明昂科宣布，公司靶向PD-L1/VEGF雙特異性抗體IMM2510聯(lián)合替達派西普(timdarpacept，IMM01) 的Ib/II期臨床研究申請 (IND) 獲得國家藥品監督管理局 (NMPA) 受理。
關(guān)于IMM2510
IMM2510是基于宜明昂科“mAb-Trap”技術(shù)平臺研發(fā)的一款雙抗藥物，通過(guò)靶向免疫調節靶點(diǎn)PD-L1，阻斷了PD-L1和PD-1的結合，解除了腫瘤細胞免疫逃逸，并通過(guò)Fc介導的ADCC/ADCP激活NK細胞及巨噬細胞從而發(fā)揮強大的腫瘤免疫治療作用；同時(shí)，通過(guò)阻斷VEGF/VEGFR信號通路，抑制腫瘤血管生成從而抑制腫瘤的生長(cháng)和轉移。
IMM2510已經(jīng)在多種實(shí)體瘤適應癥中進(jìn)行開(kāi)發(fā)，既包括單藥治療也有聯(lián)合不同的治療模式。
臨床前研究中，在多種腫瘤模型中，IMM2510均取得顯著(zhù)的治療效果，優(yōu)于對應靶點(diǎn)的單藥或針對兩個(gè)靶點(diǎn)的聯(lián)合用藥，在安全性上具有明顯的優(yōu)勢。
I期臨床試驗的初期結果顯示，在兩例肺鱗癌（既往接受PD-1抗體治療失敗后）還有一例既往化療失敗后的胸腺癌患者中，接受IMM2510治療后，觀(guān)察到腫瘤部分緩解(PR)的療效。此外，IMM2510總體安全性和耐受性良好。
關(guān)于替達派西普
替達派西普是新一代CD47靶向分子，具有“Best-In-Class”的潛力。該藥物具有雙重作用機制，能夠同時(shí)阻斷來(lái)自腫瘤的“別吃我”信號，并通過(guò)IgG1激活患者免疫系統的“吃我”信號。臨床前體內藥效試驗中，IMM01與靶向藥物或免疫治療藥物聯(lián)用，顯示其在血液腫瘤還有實(shí)體瘤中，具有強大的抑瘤活性。
2024年6月，IMM01聯(lián)合替雷利珠單抗治療既往PD-(L)1抗體治療失敗后的cHL患者的II期更新數據顯示：隨訪(fǎng)6.87個(gè)月，ORR達66.7%, CR 24.2%, DCR 93.9%，中位PFS和中位DOR未達到。在安全性上，絕大多數藥物相關(guān)不良反應（TRAE）為1-2級的血液學(xué)的不良反應；其中3-4級的白細胞降低、血小板降低、中性粒細胞降低和貧血分別為12.1%、12.1%、12.1%和6.1%，在經(jīng)過(guò)對癥治療后可完全恢復或者恢復至1級/基線(xiàn)水平；無(wú)溶血案例發(fā)生；無(wú)患者因TRAE導致永久停用研究藥物或死亡。
2023 ASH上，公司更新了IMM01聯(lián)合阿扎胞苷(AZA)治療初治的CMML1-2型患者的數據，結果顯示：ORR 72.7%，CRR 27.3%；治療≥4個(gè)月的患者，ORR 達到87.5%，CRR 37.3%; 治療超過(guò)≥6個(gè)月患者中, ORR達到83.3%, CRR 41.7%，療效隨著(zhù)治療時(shí)間延長(cháng)而進(jìn)一步提高。另外，IMM01聯(lián)合AZA 治療的安全性良好，不需要采用低劑量預激處理，對比AZA單藥治療數據，聯(lián)合治療沒(méi)有增加毒性，沒(méi)有出現新的藥物安全信號。
關(guān)于靶向PD-（L）1/VEGF雙抗
VEGF 和PD-1 分別作為調節血管生成的調節因子和免疫檢查點(diǎn)，對腫瘤血管生成和免疫逃逸起重要作用，從而產(chǎn)生更強的抗腫瘤活性。
2024 年5月，康方生物的PD-1/VEGF 雙抗依沃西單抗獲批上市，用于聯(lián)合化療治療經(jīng)EGFR-TKI 治療后進(jìn)展的EGFR 突變局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌，是目前唯一獲批的PD-（L）1/VEGF藥物。以非小細胞肺癌(NSCLC)為例，免疫治療對于EGFR 突變NSCLC響應并不好，多個(gè)PD-1抗體在此折戟；通過(guò)結合腫瘤免疫和抗血管增生機制，PD-1/VEGF 雙抗為EGFR 突變NSCLC 在TKI 后線(xiàn)治療帶來(lái)全新選擇。
據不完全統計，目前在研的靶向PD-（L）1/VEGF藥物約30余種。
關(guān)于宜明昂科在CD47藥物的布局
CD47是一個(gè)關(guān)鍵的巨噬細胞檢查點(diǎn)，在多種腫瘤細胞表面都有表達，其通過(guò)與巨噬細胞表面的SIRPα結合，傳遞“別吃我”信號，從而使其逃逸巨噬細胞的攻擊；然而，在過(guò)去兩年時(shí)間里，全球范圍內不少藥企都在CD47靶向藥物的研發(fā)上折戟，其中包括吉利德、艾伯維、羅氏等MNC在內。
從創(chuàng )立之初，宜明昂科就被認為是“All in CD47”；據不完全統計，宜明昂科官網(wǎng)目前共披露了14款藥物，其中推進(jìn)最為靠前以靶向CD47單抗和雙抗為主。
宜明昂科的研發(fā)管線(xiàn)
除IMM01外，公司重點(diǎn)開(kāi)發(fā)的另一款CD47藥物IMM0306是全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的CD47×CD20雙特異性分子，對CD20的親和力高于CD47；相比起與CD47陽(yáng)性的正常組織結合，該分子能優(yōu)先同時(shí)與惡性B細胞上的CD20和CD47結合，并進(jìn)一步減輕與CD47有關(guān)的毒性。目前，IMM0306正在開(kāi)發(fā)用于治療復雜性或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)。I期臨床研究中，IMM0306單藥顯示出令人鼓舞的有效性和良好的安全性，8個(gè)劑量組中均沒(méi)有觀(guān)察到DLT。從0.8mg/kg開(kāi)始至2.0mg/kg等四個(gè)劑量組，已觀(guān)察到了5例CR，5例PR, 治療復發(fā)難治性FL 的ORR 達到41%。同時(shí)，所有患者均沒(méi)有出現明顯的細胞因子風(fēng)暴毒性。
IMM2902是一款靶向CD47/HER2雙特異性分子，通過(guò)阻斷HER2及CD47/SIRPα的抑制信號以及促進(jìn)HER2降解，抑制腫瘤細胞的生長(cháng)和增殖，并通過(guò)提高先天免疫反應進(jìn)一步毀滅腫瘤細胞。2022年7月， IMM2902獲得FDA授予針對乳腺癌的快速通道資格。臨床前研究表明，在多種乳腺腫瘤和胃腫瘤模型（包括HER2低表達和曲妥珠單抗耐藥腫瘤模型）中，IMM2902均表現出強大的抗腫瘤活性。公司正在中國和美國分別進(jìn)行I期臨床試驗，以評估IMM2902在晚期HER2陽(yáng)性及HER2低表達實(shí)體瘤（包括乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌及膽管癌）的安全性及有效性。
IMM2520是一款靶向CD47×PD-L1雙特異性分子，通過(guò)靶向腫瘤細胞上的CD47和PD-L1及其獨特設計，可同時(shí)激活巨噬細胞及T細胞，以實(shí)現強大的協(xié)同作用并觸發(fā)持久的腫瘤免疫反應。目前，IMM2520處于I期臨床試驗劑量遞增階段，已出現1例既往治療復發(fā)的小細胞肺癌PR患者，展示出令人鼓舞的潛在療效。臨床前毒性研究表明，IMM2520不與人體紅細胞結合。在多種動(dòng)物模型的體內試驗中，IMM2520也展示出令人鼓舞的潛在療效和安全性。
IMM47是一款具有全球首 創(chuàng )潛力的靶向CD24用于癌癥治療的人源化單克隆抗體，憑借對腫瘤細胞上表達的CD24高特異性和高親和力結合能力，IMM47能夠阻斷從CD24/Siglec-10通路傳遞至巨噬細胞、自然殺傷細胞(NK)和T細胞的免疫抑制信號。憑借基因工程技術(shù)改良的IgG1 Fc，IMM47通過(guò)強大的ADCP和ADCC有效激活巨噬細胞和自然殺傷細胞免疫反應。臨床前動(dòng)物體內藥效研究中，IMM47能夠顯著(zhù)提高腫瘤組織中M1巨噬細胞的數量以及下調腫瘤細胞CD24表達，單藥或者和PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑等藥物聯(lián)用都顯示出了令人鼓舞的抑制腫瘤生長(cháng)能力。
IMM4701一款靶向CD47/CD24雙特異性分子，通過(guò)宜明昂科的單克隆抗體-受體重組蛋白平臺開(kāi)發(fā)，與公司其他基于CD47的雙特異性分子具有類(lèi)似的結構。IMM4701具有穩健的抗腫瘤活性，在多種實(shí)體瘤模型中，IMM4701在3.0 mg/kg（~0.3 mg/kg人體等效劑量）時(shí)可實(shí)現122%的腫瘤生長(cháng)抑制率(TGI)。
參考資料
1、公司官網(wǎng)
2、財通證券、西南證券、每日經(jīng)濟新聞、智通財經(jīng)、財聯(lián)社
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