治療性mRNA是一種多功能和精確的工具，可用于治療包括癌癥在內(nèi)的多種疾病。mRNA編碼的免疫刺激蛋白（例如細胞因子和共刺激分子），可以促進免疫效應(yīng)細胞靶向和清除癌細胞。
腫瘤內(nèi)注射治療性mRNA，可增加腫瘤微環(huán)境（TME）中免疫刺激蛋白的濃度，在臨床前腫瘤模型中誘導(dǎo)有效的抗腫瘤反應(yīng)，同時降低全身暴露，從而降低毒性。然而，由于裸mRNA的不穩(wěn)定性、易被核糖核酸酶降解以及有限的細胞攝取，裸mRNA的翻譯效率仍然很差。通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）封裝治療性mRNA可以克服這些問題，提高其在TME中的翻譯效率和整體治療效果。
近日，比利時的科學(xué)家在 Nature 子刊 Nature Communications 上發(fā)表了題為：Intratumoral delivery of lipid nanoparticle-formulated mRNA encoding IL-21, IL-7, and 4-1BBL induces systemic anti-tumor immunity 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種三聯(lián)LNP療法，腫瘤內(nèi)注射LNP遞送的編碼IL-21、IL-7和4-1BBL的mRNA，可誘導(dǎo)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)。
IL-21（白細胞介素-21）是常見γ鏈細胞因子家族成員，可調(diào)節(jié)多種免疫細胞亞群，包括T細胞、B細胞、自然殺傷（NK）細胞、巨噬細胞、單核細胞和樹突狀細胞（DC）。在多個臨床前腫瘤模型中，IL-21被證明可以促進NK細胞和T細胞的增殖并調(diào)節(jié)它們的效應(yīng)功能，包括細胞毒作用和干擾素（IFN）-γ的分泌，從而誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)。
在這些研究中，通常使用重組IL-21或表達IL-21的溶瘤病毒。重組IL-21在小鼠體內(nèi)半衰期僅為0.2小時，在人體內(nèi)半衰期也僅為2小時，這限制了其在臨床試驗中的治療效果。而使用病毒載體與插入突變的風(fēng)險以及與抗載體免疫的發(fā)展相關(guān)，從而導(dǎo)致了難以重復(fù)給藥。此外，IL-21單藥治療不能獲得最佳治療反應(yīng)，還需要與化療藥物、免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用以提高療效。
編碼IL-21的mRNA的局部給藥是一種有希望的替代方式，因為mRNA具有安全、短暫作用的特點，更容易制造，并且可以重復(fù)給藥。此外，可將編碼IL-21的mRNA與編碼其他協(xié)同免疫調(diào)節(jié)蛋白的mRNA混合，從而優(yōu)化其治療效果。
IL-7是常見的γ鏈細胞因子家族的另一成員，在na ve CD8+T細胞的發(fā)育和存活以及外周穩(wěn)態(tài)增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用。IL-7還能誘導(dǎo)na ve CD8+T細胞向記憶表型分化并增強其效應(yīng)功能。在腫瘤微環(huán)境（TME）中，IL-7可以保護CD8+T細胞免受腺苷介導(dǎo)的免疫抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。然而，系統(tǒng)性給藥重組IL-7單藥治療，盡管能夠顯著增加循環(huán)CD8+T細胞，但對癌癥患者卻并無益處，這可能是由于IL-7受體+ CD8+T細胞的普遍擴增，其中大多數(shù)不是腫瘤特異性的。
4-1BB是腫瘤壞死因子（TNF）受體家族的成員，在T細胞受體（TCR）刺激后在CD8+ T細胞上被短暫誘導(dǎo)，TCR與4-1BB配體（4-1BBL）結(jié)合后啟動信號級聯(lián)，導(dǎo)致CD8+T細胞增殖、細胞毒性能力和細胞因子產(chǎn)生增強。系統(tǒng)性給藥4-1BB激動型抗體產(chǎn)生了令人鼓舞的抗腫瘤應(yīng)答，但由于嚴(yán)重的劑量限制性肝毒性，其臨床療效受到限制。
基于mRNA的免疫治療提供了一個有前景的癌癥治療途徑，因為它能夠產(chǎn)生特異性免疫調(diào)節(jié)蛋白，這些蛋白可以刺激免疫系統(tǒng)識別和清除癌細胞，同時限制全身暴露和毒性。
在這項新研究中，研究團隊證明了他們的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）轉(zhuǎn)染人類和小鼠細胞的能力，以及腫瘤內(nèi)注射LNP遞送的核苷修飾的mRNA編碼的IL-21、 IL-7和4-1BBL的治療效果。
具體來說，該研究開發(fā)了脂質(zhì)納米顆粒（LNP），用于遞送核苷修飾的mRNA編碼的IL-21、 IL-7和4-1BBL，從而構(gòu)建了一種三聯(lián)LNP療法。IL-21與IL-7和4-1BBL的協(xié)同作用導(dǎo)致腫瘤浸潤CD8+T細胞的頻率和它們產(chǎn)生顆粒酶B和IFN-γ的能力顯著增加，從而導(dǎo)致腫瘤清除和長期免疫記憶的形成，從而防止了腫瘤復(fù)發(fā)。
在機制上，三聯(lián)LNP療法的效果取決于腫瘤引流淋巴結(jié)向腫瘤CD8+T細胞的轉(zhuǎn)運。此外，該研究還驗證了三聯(lián)LNP療法在雌性小鼠的多個腫瘤模型中的治療潛力，以及其優(yōu)于免疫檢查點阻斷（ICB）療法的治療效果，還能使免疫治療耐藥腫瘤模型對抗PD-1治療重新敏感?？偟膩碚f，IL-21、 IL-7和4-1BBL表達與癌癥患者較好的總生存期相關(guān)。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54877-9
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