治療性mRNA是一種多功能和精確的工具，可用于治療包括癌癥在內的多種疾病。mRNA編碼的免疫刺激蛋白（例如細胞因子和共刺激分子），可以促進(jìn)免疫效應細胞靶向和清除癌細胞。
腫瘤內注射治療性mRNA，可增加腫瘤微環(huán)境（TME）中免疫刺激蛋白的濃度，在臨床前腫瘤模型中誘導有效的抗腫瘤反應，同時(shí)降低全身暴露，從而降低毒性。然而，由于裸mRNA的不穩定性、易被核糖核酸酶降解以及有限的細胞攝取，裸mRNA的翻譯效率仍然很差。通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）封裝治療性mRNA可以克服這些問(wèn)題，提高其在TME中的翻譯效率和整體治療效果。
近日，比利時(shí)的科學(xué)家在 Nature 子刊 Nature Communications 上發(fā)表了題為：Intratumoral delivery of lipid nanoparticle-formulated mRNA encoding IL-21, IL-7, and 4-1BBL induces systemic anti-tumor immunity 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種三聯(lián)LNP療法，腫瘤內注射LNP遞送的編碼IL-21、IL-7和4-1BBL的mRNA，可誘導全身抗腫瘤免疫反應。
IL-21（白細胞介素-21）是常見(jiàn)γ鏈細胞因子家族成員，可調節多種免疫細胞亞群，包括T細胞、B細胞、自然殺傷（NK）細胞、巨噬細胞、單核細胞和樹(shù)突狀細胞（DC）。在多個(gè)臨床前腫瘤模型中，IL-21被證明可以促進(jìn)NK細胞和T細胞的增殖并調節它們的效應功能，包括細胞毒作用和干擾素（IFN）-γ的分泌，從而誘導抗腫瘤反應。
在這些研究中，通常使用重組IL-21或表達IL-21的溶瘤病毒。重組IL-21在小鼠體內半衰期僅為0.2小時(shí)，在人體內半衰期也僅為2小時(shí)，這限制了其在臨床試驗中的治療效果。而使用病毒載體與插入突變的風(fēng)險以及與抗載體免疫的發(fā)展相關(guān)，從而導致了難以重復給藥。此外，IL-21單藥治療不能獲得最佳治療反應，還需要與化療藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用以提高療效。
編碼IL-21的mRNA的局部給藥是一種有希望的替代方式，因為mRNA具有安全、短暫作用的特點(diǎn)，更容易制造，并且可以重復給藥。此外，可將編碼IL-21的mRNA與編碼其他協(xié)同免疫調節蛋白的mRNA混合，從而優(yōu)化其治療效果。
IL-7是常見(jiàn)的γ鏈細胞因子家族的另一成員，在na ve CD8+T細胞的發(fā)育和存活以及外周穩態(tài)增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用。IL-7還能誘導na ve CD8+T細胞向記憶表型分化并增強其效應功能。在腫瘤微環(huán)境（TME）中，IL-7可以保護CD8+T細胞免受腺苷介導的免疫抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。然而，系統性給藥重組IL-7單藥治療，盡管能夠顯著(zhù)增加循環(huán)CD8+T細胞，但對癌癥患者卻并無(wú)益處，這可能是由于IL-7受體+ CD8+T細胞的普遍擴增，其中大多數不是腫瘤特異性的。
4-1BB是腫瘤壞死因子（TNF）受體家族的成員，在T細胞受體（TCR）刺激后在CD8+ T細胞上被短暫誘導，TCR與4-1BB配體（4-1BBL）結合后啟動(dòng)信號級聯(lián)，導致CD8+T細胞增殖、細胞毒性能力和細胞因子產(chǎn)生增強。系統性給藥4-1BB激動(dòng)型抗體產(chǎn)生了令人鼓舞的抗腫瘤應答，但由于嚴重的劑量限制性肝毒性，其臨床療效受到限制。
基于mRNA的免疫治療提供了一個(gè)有前景的癌癥治療途徑，因為它能夠產(chǎn)生特異性免疫調節蛋白，這些蛋白可以刺激免疫系統識別和清除癌細胞，同時(shí)限制全身暴露和毒性。
在這項新研究中，研究團隊證明了他們的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）轉染人類(lèi)和小鼠細胞的能力，以及腫瘤內注射LNP遞送的核苷修飾的mRNA編碼的IL-21、 IL-7和4-1BBL的治療效果。
具體來(lái)說(shuō)，該研究開(kāi)發(fā)了脂質(zhì)納米顆粒（LNP），用于遞送核苷修飾的mRNA編碼的IL-21、 IL-7和4-1BBL，從而構建了一種三聯(lián)LNP療法。IL-21與IL-7和4-1BBL的協(xié)同作用導致腫瘤浸潤CD8+T細胞的頻率和它們產(chǎn)生顆粒酶B和IFN-γ的能力顯著(zhù)增加，從而導致腫瘤清除和長(cháng)期免疫記憶的形成，從而防止了腫瘤復發(fā)。
在機制上，三聯(lián)LNP療法的效果取決于腫瘤引流淋巴結向腫瘤CD8+T細胞的轉運。此外，該研究還驗證了三聯(lián)LNP療法在雌性小鼠的多個(gè)腫瘤模型中的治療潛力，以及其優(yōu)于免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的治療效果，還能使免疫治療耐藥腫瘤模型對抗PD-1治療重新敏感。總的來(lái)說(shuō)，IL-21、 IL-7和4-1BBL表達與癌癥患者較好的總生存期相關(guān)。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54877-9
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