全世界有數十億人因為文化或醫療目的而禁食（Fasting），近年來(lái)，熱量限制（CR）和間歇性禁食（IF）等禁食方案被用作減肥方式而在世界范圍內愈發(fā)流行，不少人甚至將其奉為健康箴言。此外，越來(lái)越多研究表明，禁食在廣泛的物種中可以促進(jìn)代謝健康，延長(cháng)壽命，改善衰老相關(guān)疾病。
然而，禁食真的是“百利而無(wú)一害”嗎？追源溯本，攝食行為是為了滿(mǎn)足機體進(jìn)行新陳代謝的需求。因此，無(wú)論是多么合理的禁食策略，長(cháng)期的禁食行為必然會(huì )導致?tīng)I養匱乏等一系列問(wèn)題，那這是否會(huì )在某些方面對身體造成危害呢？例如機體的再生能力。
2024年12月13日，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張兵課題組（博士生陳晗、劉超和崔詩(shī)遙為第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表題為：Intermittent fasting triggers interorgan communication to suppress hair follicle regeneration 的研究論文【1】。
該研究揭示了間歇性禁食對組織再生的抑制作用：在間歇性禁食期間，不穩定的營(yíng)養供應會(huì )觸發(fā)器官間通訊，并抑制毛囊干細胞（HFSC）的再生活性，從而抑制毛發(fā)生長(cháng)。由此看來(lái)，如果以禁食促進(jìn)健康為前提，那么這項研究就提出了一個(gè)棘手的問(wèn)題——要健康，還是要頭發(fā)？
張兵，2007年本科畢業(yè)于山東大學(xué)，2015年博士畢業(yè)于凱斯西儲大學(xué)，2015-2020年在哈佛大學(xué)干細胞與可再生生物學(xué)系進(jìn)行博士后研究，2020年加入西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，建立干細胞與再生生物學(xué)實(shí)驗室，研究方向為皮膚干細胞的調控以及皮膚和毛發(fā)再生。
體細胞干細胞是全身許多組織的維持和再生的驅動(dòng)力。在組織中，體細胞干細胞存在于一個(gè)被稱(chēng)為“生態(tài)位”（niche）的特殊微環(huán)境中。生態(tài)位整合了來(lái)自局部和系統來(lái)源的信號來(lái)決定干細胞的命運，并調節再生過(guò)程以應對不同的生理和環(huán)境變化，這對動(dòng)物在自然界中的適應和生存至關(guān)重要。
然而，間歇性禁食（IF）影響體細胞干細胞及其生態(tài)位的詳細機制尚不完全清楚。因此，建立這些機制對于理解間歇性禁食對組織健康的影響的根本原因是至關(guān)重要的
在這項最新研究中，張兵團隊首先注意到，此前的研究表明，禁食行為改善了腸道、肌肉和造血系統中多個(gè)體細胞干細胞群的功能和抗應激能力。然而，間歇性禁食對其他周?chē)M織，例如皮膚的影響尚未確定。
從機制上看，間歇性禁食導致進(jìn)食間隔延長(cháng)，晝夜節律改變，以及總熱量攝入量減少。值得注意的是，體細胞干細胞通常表現出獨特的代謝特征，在組織再生的不同階段利用不同的代謝程序。結合這兩點(diǎn)，張兵團隊提出了間歇性禁食導致的代謝變化可能會(huì )重新塑造體細胞干細胞的生理過(guò)程的假設。
研究模式圖
為了驗證這一假設，研究團隊探索了毛囊干細胞（HFSC）對間歇性禁食的反應。在皮膚組織中，HFSC周期性地激活，毛囊經(jīng)歷了周期性的生長(cháng)期、再生期和休止期，從而不斷產(chǎn)生新的毛發(fā)。因此，毛囊干細胞的周期性再生以及毛發(fā)的易觀(guān)察性，使其成為研究各種間歇性禁食方案如何影響體細胞干細胞和組織生物學(xué)的理想系統。
研究團隊首先對C57BL/6小鼠進(jìn)行剃毛處理，然后對這些小鼠進(jìn)行了兩種常用的間歇性禁食方案——16/8限時(shí)進(jìn)食（TRF，把進(jìn)食限制在一天中的8小時(shí)內，其余時(shí)間禁食）和隔日禁食（ADF，24小時(shí)禁食和24小時(shí)無(wú)限制進(jìn)食交替進(jìn)行），并以定期自由進(jìn)食（AL）作為對照組。他們發(fā)現，間歇性禁食對小鼠的毛囊再生表現出實(shí)質(zhì)性的抑制作用。
間歇性禁食可抑制毛囊再生
進(jìn)一步研究表明，間歇性禁食能夠選擇性地誘導激活的HFSC的凋亡來(lái)抑制毛囊再生。然而，這種毛囊再生抑制效應與間歇性禁食導致的熱量減少、晝夜節律改變或mTORC1細胞營(yíng)養感知機制無(wú)關(guān)。
在機制研究中，研究團隊發(fā)現，間歇性禁食激活了腎上腺和真皮脂肪細胞之間的細胞通訊，觸發(fā)游離脂肪酸（FFA）快速釋放到生態(tài)位微環(huán)境中，進(jìn)而破壞HFSC的正常代謝，提高其細胞活性氧（ROS）水平，最終導致氧化損傷和細胞凋亡。
禁食激活腎上腺，誘導生態(tài)位脂肪細胞脂解和HFSC凋亡
更重要的是，為了確定間歇性禁食是否會(huì )影響人類(lèi)對頭發(fā)的生長(cháng)，研究團隊還進(jìn)行了一項隨機臨床試驗（NCT05800730）。該臨床試驗共涉及49名由男性和女性組成的健康年輕成年人，他們被隨機分配到18/6限時(shí)進(jìn)食（TRD）、能量限制飲食（ERD）和正常飲食的對照組（ND）。試驗結果顯示，與對照組相比，TRD組的平均頭發(fā)生長(cháng)速度下降了18%，這表明了介導間歇性禁食對HFSC和頭發(fā)生長(cháng)的影響的分子機制在人類(lèi)中同樣存在。
禁食誘導HFSC凋亡并抑制人類(lèi)毛發(fā)生長(cháng)
總的來(lái)說(shuō)，這項發(fā)表于 Cell 的研究揭示了間歇性禁食對毛發(fā)再生的抑制作用，并證明了間歇性禁食深刻影響體細胞干細胞和組織生物學(xué)的原理和機制。鑒于當下間歇性禁食在全球的廣泛應用，在未來(lái)，徹底評估各種禁食方案對不同干細胞系統的影響顯然非常重要。
張兵研究員表示，如果從演化的視角來(lái)看，對人類(lèi)的祖先而言，也許吃飽是偶然，饑餓才是常態(tài)。面對饑一頓飽一頓的現實(shí)，生命體做出了精細化的應對策略，即使是同在皮膚組織中，表皮干細胞和毛囊干細胞也有著(zhù)各不相同的生存之道。間歇性禁食，似乎觸發(fā)了一種古老的剎車(chē)機制。用于暫停身體一些組織器官的再生活動(dòng)，以適應食物供應的波動(dòng)。
相關(guān)閱讀：
2020年1月22日，張兵作為第一作者，在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion of melanocyte stem cells 的研究論文【2】。
該研究顯示，當人長(cháng)期處于壓力之下時(shí)，交感神經(jīng)系統在壓力應激下會(huì )變得高度活躍，并導致黑素細胞干細胞的耗竭，從而催生白發(fā)。該研究入選了 Nature 年度十大科學(xué)發(fā)現，并被評為年度最受關(guān)注論文。
2021年3月31日，張兵作為共同作者在 Nature 期刊發(fā)表題為：Corticosterone inhibits GAS6 to govern hair follicle stem-cell quiescence 的研究論文【3】。
這項研究顯示，當壓力應激激素——皮質(zhì)酮水平升高時(shí)，會(huì )通過(guò)抑制GAS6蛋白的產(chǎn)生來(lái)抑制毛囊干細胞的激活，從而抑制毛囊再生。反過(guò)來(lái)，如果皮質(zhì)酮水平降低，毛囊干細胞則會(huì )被激活，開(kāi)始生長(cháng)新的毛發(fā)。
這項研究揭示了“壓力使人脫發(fā)”的具體機制，更重要的是，這一發(fā)現提示我們——毛囊干細胞具有很強的再生能力，有望開(kāi)發(fā)基于皮質(zhì)酮-GAS6信號通路的治療壓力導致的脫發(fā)新療法。
論文鏈接：
1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01311-4
2. https://www.nature.com/articles/s41586-020-1935-3
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