Cancer Cell：曹雪濤團隊利用CRISPR篩選，發(fā)現(xiàn)克服乳腺癌免疫治療耐藥新靶點

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作者：王聰來源：生物世界

2024-12-13

免疫檢查點阻斷（ICB）療法顯著改善了惡性腫瘤患者的預后。然而，大多數(shù)癌癥患者卻幾乎不能從ICB治療中獲益。破譯ICB耐藥機制，特別是腫瘤細胞內(nèi)在因子介導的免疫逃逸，將有助于提高ICB療效。

ICB治療耐藥是由多種因素導致的，包括特定腫瘤基因突變、腫瘤抗原下調(diào)、免疫抑制分子以及腫瘤微環(huán)境（TME）等。許多研究人員致力于探索腫瘤免疫逃逸機制，克服對現(xiàn)有免疫療法的耐藥，以及開發(fā)新的腫瘤免疫療法。

三陰性乳腺癌（TNBC）是最具侵襲性的乳腺癌亞型，復發(fā)率高，預后差。此外，TNBC是一種異質(zhì)性疾病，對免疫治療通常無反應。TNBC對免疫治療耐藥的機制復雜，包括抗原呈遞受損導致的低免疫原性和免疫抑制分子升高（例如PD-L1）。

靶向腫瘤內(nèi)在因子增強腫瘤免疫原性，重編程腫瘤微環(huán)境（TME），尤其是CD8+T細胞，使“冷”腫瘤變?yōu)?ldquo;熱”腫瘤，是克服TNBC免疫治療耐藥的理想策略。但關(guān)于提高TNBC腫瘤細胞免疫原性的研究仍然有限，為了協(xié)同免疫治療，有必要揭示增加腫瘤免疫原性的新的腫瘤內(nèi)在因素。

2024年12月12日，曹雪濤院士團隊在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Inhibiting intracellular CD28 in cancer cells enhances antitumor immunity and overcomes anti-PD-1 resistance via targeting PD-L1 的研究論文。

該研究通過在三陰性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中進行的體內(nèi)全基因組CRISPR篩選，發(fā)現(xiàn)癌細胞內(nèi)CD28可直接與Cd274 mRNA結(jié)合，招募剪接因子SNRPB2以增強Cd274 mRNA穩(wěn)定性，促進腫瘤細胞PD-L1表達，進而實現(xiàn)腫瘤免疫逃逸，靶向抑制瘤細胞內(nèi)CD28能夠克服對PD-1抗體治療的耐藥性。

這些結(jié)果表明，抑制腫瘤細胞胞內(nèi)CD28，能夠通過靶向PD-L1增強抗腫瘤免疫并克服抗PD-1耐藥，為改善乳腺癌免疫治療提供了一條潛在新途徑。

Inhibiting intracellular CD28 in cancer cells enhances antitumor immunity and overcomes anti-PD-1 resistance via targeting PD-L1

體內(nèi)全基因組CRISPR篩選已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種癌癥中調(diào)節(jié)耐藥性或免疫治療敏感性的靶點。例如，體內(nèi)基因篩選揭示了黑色素瘤細胞中的Ptpn2基因缺失可通過增強抗原呈遞使腫瘤對PD-1抑制劑敏感。因此，體內(nèi)全基因組CRISPR篩選可以識別新靶點，以提高免疫治療效率。

T細胞活化需要兩個信號：T細胞受體（TCR）識別抗原呈遞細胞（APC）上負載多肽的MHC分子，以及共刺激信號。

CD28是一種經(jīng)典的共刺激分子，組成性表達于小鼠T細胞、約80%的人CD4+T細胞和50%的人CD8+T細胞表面。CD28的常規(guī)功能是啟動與B7配體結(jié)合后T細胞內(nèi)的共刺激信號級聯(lián)。CD28通常被認為維持T細胞的存活、增殖和向特定T細胞亞群分化。值得注意的是，CD28還通過翻譯后修飾和表觀遺傳改變調(diào)節(jié)T細胞的分化和功能。

然而，CD28在非T細胞免疫細胞、間質(zhì)細胞甚至腫瘤細胞中的潛在作用尚不清楚。

在這項最新研究中，研究團隊在三陰性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中進行了體內(nèi)全基因組CRISPR篩選，發(fā)現(xiàn)癌細胞內(nèi)的CD28通過招募SNRPB2來促進Cd274 mRNA的穩(wěn)定性，從而上調(diào)PD-L1的表達。敲低腫瘤細胞中Cd28可激活抗腫瘤CD8+T細胞，抑制腫瘤生長，并克服抗PD-1耐藥。

具體來說，該研究在三陰性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中進行了體內(nèi)全基因組CRISPR功能缺失篩選，發(fā)現(xiàn)了Cd28在腫瘤細胞中促進免疫逃逸的非經(jīng)典功能。在腫瘤細胞中敲除Cd28增加了I型常規(guī)樹突狀細胞（cDC1）和活化的腫瘤特異性CD8+T細胞的浸潤，在體內(nèi)，藥理學誘導的Cd28敲低抑制了預先建立的腫瘤生長，克服了抗PD-1的耐藥性。此外，TNBC組織中CD28高表達與PD-L1表達升高、CD8+T細胞浸潤減少及不良預后相關(guān)。

從機制上來說，腫瘤細胞內(nèi)的CD28可以直接與Cd274 mRNA結(jié)合，招募剪接因子SNRPB2進入細胞核以穩(wěn)定Cd274 mRNA，進而促進腫瘤細胞的PD-L1表達并實現(xiàn)腫瘤免疫逃逸。

CD28