先兆子癇（Pre-eclampsia）是全世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死產(chǎn)和早產(chǎn)的最主要原因之一，在孕婦中的發(fā)生率為3%-5%，每年造成約75000名孕產(chǎn)婦死亡和500000名嬰兒死亡。其臨床特征是妊娠期高血壓，有時伴有蛋白尿、腎和肝損傷、以及包括癲癇發(fā)作在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病或胎兒生長受限。
在懷孕早期被診斷出患有先兆子癇的孕婦，其自身以及腹中胎兒都面臨更高的風(fēng)險，包括嚴(yán)重的健康問題甚至死亡。由于缺乏治愈手段，先兆子癇患者只能選擇緩解癥狀，例如服用降壓藥、臥床休息，抑或是不考慮胎兒的生存能力而提前分娩。這也導(dǎo)致了無論決定以何種方式治療先兆子癇都面臨著道德困境。
目前尚無可治愈或減緩先兆子癇疾病進(jìn)展的藥物，因此，通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）將mRNA遞送到至胎盤，成為先兆子癇的一種有吸引力的治療方案。
2024年12月11日，賓夕法尼亞大學(xué) Michael J. Mitchell 團(tuán)隊(duì)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Placenta-tropic VEGF mRNA lipid nanoparticles ameliorate murine pre-eclampsia 的研究論文。
該研究篩選到了一種胎盤親和性LNP——LNP-55，LNP-55遞送VEGF mRNA能夠高效靶向胎盤，并有效改善先兆子癇母鼠以及胎鼠的健康水平。
在正常妊娠過程中，胎盤的絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞會侵入子宮肌層，重塑并擴(kuò)張螺旋動脈，從而在絨毛膜（母-胎界面）處創(chuàng)造出低阻力、高血流量的環(huán)境。先兆子癇的第一階段是由于螺旋動脈重塑受損引起，導(dǎo)致高流速和湍流的血流環(huán)境，進(jìn)而導(dǎo)致先兆子癇的第二階段：胎盤缺氧和氧化應(yīng)激。
這種對胎盤的損傷會導(dǎo)致抗血管生成因子例如sFlt-1的異常分泌，而這會促進(jìn)疾病進(jìn)展和高血壓。胎盤來源的sFlt-1在先兆子癇時會上調(diào)表達(dá)，并隔離血管內(nèi)皮 生長因子（VEGF），從而阻礙血管擴(kuò)張。
由于缺乏治愈或緩解先兆子癇疾病進(jìn)展的藥物，研究人員開始嘗試開發(fā)先兆子癇相關(guān)胎盤功能障礙的療法，包括重組VEGF蛋白療法、全身和局部遞送病毒載體介導(dǎo)的VEGF過表達(dá)，以及使用siRNA抑制sFlt-1的表達(dá)，雖然這些方法在臨床前取得了一定程度的成功，但重組蛋白和siRNA存在著藥代動力學(xué)和局部遞送的限制，而基于病毒載體的基因療法面臨著包括免疫原性、非特異性遞送以及包裝和制造的限制。因此，使用非病毒載體脂質(zhì)納米顆粒（LNP）將mRNA遞送到胎盤，成為先兆子癇的一種有吸引力的治療選擇。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)對LNP文庫（包括98種LNP）進(jìn)行了高通量體內(nèi)篩選，以評估不同的LNP進(jìn)入胎盤、降低高血壓和增加先兆子癇孕鼠血管擴(kuò)張的能力。結(jié)果顯示，一種胎盤親和性LNP——LNP-55，其將mRNA遞送到妊娠小鼠胎盤的效率是美國FDA批準(zhǔn)的LNP配方的100倍以上（183倍）。
然后，研究團(tuán)隊(duì)在炎癥和缺氧誘導(dǎo)的先兆子癇小鼠模型中進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果顯示，單次注射LNP-55遞送的VEGF-mRNA，可降低孕鼠的高血壓，直至妊娠結(jié)束，改善胎兒健康和胎盤中的血液循環(huán)。此外，還增加了小鼠幼崽出生時的體重，表明該LNP-mRNA療法同時改善了母鼠和胎鼠的健康狀況。這些結(jié)果也證明了該LNP-mRNA平臺在治療先兆子癇等胎盤疾病方面的潛力。
據(jù)悉，研究團(tuán)隊(duì)正在計劃基于這項(xiàng)研究成立一家新公司，從而將這種LNP-mRNA療法推向臨床試驗(yàn)和市場。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08291-2
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