先兆子癇（Pre-eclampsia）是全世界范圍內導致死產(chǎn)和早產(chǎn)的最主要原因之一，在孕婦中的發(fā)生率為3%-5%，每年造成約75000名孕產(chǎn)婦死亡和500000名嬰兒死亡。其臨床特征是妊娠期高血壓，有時(shí)伴有蛋白尿、腎和肝損傷、以及包括癲癇發(fā)作在內的神經(jīng)系統疾病或胎兒生長(cháng)受限。
在懷孕早期被診斷出患有先兆子癇的孕婦，其自身以及腹中胎兒都面臨更高的風(fēng)險，包括嚴重的健康問(wèn)題甚至死亡。由于缺乏治愈手段，先兆子癇患者只能選擇緩解癥狀，例如服用降壓藥、臥床休息，抑或是不考慮胎兒的生存能力而提前分娩。這也導致了無(wú)論決定以何種方式治療先兆子癇都面臨著(zhù)道德困境。
目前尚無(wú)可治愈或減緩先兆子癇疾病進(jìn)展的藥物，因此，通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）將mRNA遞送到至胎盤(pán)，成為先兆子癇的一種有吸引力的治療方案。
2024年12月11日，賓夕法尼亞大學(xué) Michael J. Mitchell 團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Placenta-tropic VEGF mRNA lipid nanoparticles ameliorate murine pre-eclampsia 的研究論文。
該研究篩選到了一種胎盤(pán)親和性L(fǎng)NP——LNP-55，LNP-55遞送VEGF mRNA能夠高效靶向胎盤(pán)，并有效改善先兆子癇母鼠以及胎鼠的健康水平。
在正常妊娠過(guò)程中，胎盤(pán)的絨毛滋養層細胞會(huì )侵入子宮肌層，重塑并擴張螺旋動(dòng)脈，從而在絨毛膜（母-胎界面）處創(chuàng )造出低阻力、高血流量的環(huán)境。先兆子癇的第一階段是由于螺旋動(dòng)脈重塑受損引起，導致高流速和湍流的血流環(huán)境，進(jìn)而導致先兆子癇的第二階段：胎盤(pán)缺氧和氧化應激。
這種對胎盤(pán)的損傷會(huì )導致抗血管生成因子例如sFlt-1的異常分泌，而這會(huì )促進(jìn)疾病進(jìn)展和高血壓。胎盤(pán)來(lái)源的sFlt-1在先兆子癇時(shí)會(huì )上調表達，并隔離血管內皮 生長(cháng)因子（VEGF），從而阻礙血管擴張。
由于缺乏治愈或緩解先兆子癇疾病進(jìn)展的藥物，研究人員開(kāi)始嘗試開(kāi)發(fā)先兆子癇相關(guān)胎盤(pán)功能障礙的療法，包括重組VEGF蛋白療法、全身和局部遞送病毒載體介導的VEGF過(guò)表達，以及使用siRNA抑制sFlt-1的表達，雖然這些方法在臨床前取得了一定程度的成功，但重組蛋白和siRNA存在著(zhù)藥代動(dòng)力學(xué)和局部遞送的限制，而基于病毒載體的基因療法面臨著(zhù)包括免疫原性、非特異性遞送以及包裝和制造的限制。因此，使用非病毒載體脂質(zhì)納米顆粒（LNP）將mRNA遞送到胎盤(pán)，成為先兆子癇的一種有吸引力的治療選擇。
在這項最新研究中，研究團隊對LNP文庫（包括98種LNP）進(jìn)行了高通量體內篩選，以評估不同的LNP進(jìn)入胎盤(pán)、降低高血壓和增加先兆子癇孕鼠血管擴張的能力。結果顯示，一種胎盤(pán)親和性L(fǎng)NP——LNP-55，其將mRNA遞送到妊娠小鼠胎盤(pán)的效率是美國FDA批準的LNP配方的100倍以上（183倍）。
然后，研究團隊在炎癥和缺氧誘導的先兆子癇小鼠模型中進(jìn)行了驗證，結果顯示，單次注射LNP-55遞送的VEGF-mRNA，可降低孕鼠的高血壓，直至妊娠結束，改善胎兒健康和胎盤(pán)中的血液循環(huán)。此外，還增加了小鼠幼崽出生時(shí)的體重，表明該LNP-mRNA療法同時(shí)改善了母鼠和胎鼠的健康狀況。這些結果也證明了該LNP-mRNA平臺在治療先兆子癇等胎盤(pán)疾病方面的潛力。
據悉，研究團隊正在計劃基于這項研究成立一家新公司，從而將這種LNP-mRNA療法推向臨床試驗和市場(chǎng)。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08291-2
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