下一個(gè)中國ADC出海機會(huì )在哪？一個(gè)有10億美金交易潛力的靶點(diǎn)——ROR1 ADC，藏不住了。

       近日，默沙東發(fā)布了其針對ROR1靶點(diǎn)的ADC——zilovertamab vedotin的II期研究結果：在一線(xiàn)治療彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者方面，1.75mg/kg的聯(lián)合治療劑量組實(shí)現了100%的完全緩解（CR）。

       眾所周知，CR不是ORR，ORR包含CR和PR（部分緩解），而實(shí)際上，在ORR的患者中一般都是PR患者占絕大多數，甚至沒(méi)有一例CR。本次100%的CR率，數據令人驚嘆。

       那么該靶點(diǎn)的ADC是否有向其它適應癥拓展的趨勢，療效如何。國內又是否有同靶點(diǎn)ADC的映射呢？答案是肯定的。

       機制簡(jiǎn)述及競爭格局

       如圖所示，ROR1是一種屬于I型跨膜受體酪氨酸酸激酶蛋白，其主要通過(guò)Wnt家族蛋白結合來(lái)激活信號通路，參與細胞增殖、分化、轉移和存活等生理過(guò)程。而對于癌癥方面而言，Wnt通路的激活與癌癥息息相關(guān)，通過(guò)多種方式促進(jìn)癌細胞遷移和侵襲，例如Wnt5a是非典型Wnt信號通路的典型激活因子，參與NF-κB亞基p65的磷酸化，激活NF-κB信號 促進(jìn)癌細胞遷移、侵襲、上皮-間充質(zhì)轉化。

       也鑒于此，該通路是開(kāi)發(fā)了相關(guān)的單抗的，例如cirmtuzumab，是典型的阻斷Wnt5a通路的ROR1單抗，通過(guò)阻斷該通路，達到上述抑制癌細胞轉移和增殖的效果。該藥2020年被FDA授予了在套細胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴細胞性白血病(CLL)上的孤兒藥資格。

（圖片來(lái)源：《Unlocking the Potential: Advancements and Future Horizons in ROR1-Targeted Cancer Therapies》）

       ROR1這個(gè)靶點(diǎn)在不同腫瘤細胞以及正常細胞的表達差異情況也是非常值得關(guān)注的重點(diǎn)，根據綜述《Unlocking the potential: advancements and future horizons in ROR1-targeted cancer therapies》，其測量了28種癌癥ROR1的RNA特異性，文獻得出的結論是該靶點(diǎn)在不同癌癥的表達量上，特異性是不高的。相對而言，它在橫紋肌樣腫瘤、神經(jīng)母細胞瘤和漿細胞骨髓瘤具有最高的RNA特異性，而腺癌、膀胱癌和骨癌則較低。

       此外，根據文獻《ROR1/CD19 Receptor Complex Promotes Growth of Mantle Cell Lymphoma Cells Independently of the B Cell Receptor–BTK Signaling Pathway》，更有趣的是，ROR1與細胞表面的 CD19 形成功能復合物，以B細胞受體/BTK 信號非依賴(lài)的方式激活各種信號通路，促進(jìn)MCL細胞增殖。可能也正因為此，該靶點(diǎn)在血液瘤和淋巴瘤上才有“奇效”。

（圖片來(lái)源：《ROR1/CD19 Receptor Complex Promotes Growth of Mantle Cell Lymphoma Cells Independently of the B Cell Receptor–BTK Signaling Pathway》）

       而從目前對該靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)現狀來(lái)看，單抗，雙抗，ADC和CAR-T皆有。比較值得注意的是，該靶點(diǎn)的CAR-T療法有數條針對實(shí)體瘤適應癥的管線(xiàn)，主要針對的是三陰性乳腺癌和非小細胞肺癌，例如JUNO的JCAR-024和Lyell的LYL-797。國內方面，岸邁生物的管線(xiàn)EMB-07是ROR1×CD3的TCE雙抗，從目前臨床I期的患者招募情況來(lái)看，主要招募的是宮頸癌，脂肪肉瘤等實(shí)體瘤患者。

       說(shuō)回ADC，目前來(lái)看，其進(jìn)展較快的管線(xiàn)集中在血液瘤，VelosBio在2020年被默沙東以27.5億美元的價(jià)格收購，之后的名字就是近日在A(yíng)SH上驚艷眾人的zilovertamab vedotin了，該藥在還沒(méi)被收購之前就在MCL適應癥被授予了孤兒藥認證和快速通道資格。

       之后，就可以拆解一下這款ADC了。

       ASH上的glowing pipeline

       zilovertamab vedotin（以下用簡(jiǎn)稱(chēng)MK-2140）作為ADC而言，我們今天審視它或許有些general，這可能也與它做得早有關(guān)。它的有效載荷是MMAE，這應該是在A(yíng)DC領(lǐng)域最為熟悉，最為主流的載荷了，DAR值為4，linker為mc-val-cit-PABC蛋白酶可裂解連接子，也是非常主流的偶聯(lián)形式。

       而該藥物以VLS-101的名字存在時(shí)，就已經(jīng)有相關(guān)的論文進(jìn)行發(fā)表——研究CAR-T療法耐藥的MCL相關(guān)治療，這是因為在CAR-T耐藥的MCL患者腫瘤中，ROR1表達水平顯著(zhù)升高。該次動(dòng)物試驗中，療效得到了不錯的反映。

（圖片來(lái)源：《The antibody drug conjugate VLS-101 targeting ROR1 is effective in CAR T-resistant mantle cell lymphoma》）

       如圖所示，不僅注射藥物后的小鼠相比對照組生存時(shí)間得到了顯著(zhù)的延長(cháng)，并且藥物表現出了較為明顯的劑量-遞增效應。

       該藥在MCL和DBLCL兩項適應癥的臨床I期試驗結果于2020年發(fā)布，當時(shí)的患者是后線(xiàn)治療：例如在在MCL患者中，他們全部曾接受過(guò)BTK抑制劑治療，13/15 (87%)因病情惡化而停用 BTK抑制劑。最后療效方面，7/15 (47%)的MCL患者達到了ORR，其中四名PR，三名CR，4/5 (80%)的DLBCL患者達到了ORR，其中2名PR，2名CR。這為之后在DLBCL的驚艷療效埋下了伏筆。

（圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1182/blood-2020-136373）

       而之后便是MK-2140二期試驗數據公布了。在去年的ASH大會(huì )上，公布了另一項II期臨床試驗Waveline-004的結果，該項臨床針對的DLBCL患者主要是后線(xiàn)治療的患者。

       根據患者基線(xiàn)，患者必須接受過(guò)兩種及以上治療，比較有價(jià)值看點(diǎn)的是相當部分患者在自體造血干細胞移植（ASCT）和CAR-T治療耐藥后接受MK-2140治療：15名患者（15%）曾接受過(guò)ASCT，18名（18%）患者曾接受過(guò)CAR-T治療，5名（5%）患者曾接受過(guò)ASCT 和CAR-T細胞治療。此外，71%的患者曾接受三線(xiàn)及以上的治療。

       最后的療效上，ORR為29%，13%為CR，16%為PR。在后線(xiàn)治療上，該藥物已盡力。

       而本次一線(xiàn)療法，則稱(chēng)得上驚艷了。根據II期臨床waveLINE-007的試驗，本次為MK-2140聯(lián)用R-CHP（利妥昔單抗（R）+環(huán)磷酰胺（C）+多柔比星（H）+長(cháng)春新堿（O）+潑尼松（P）），分為3個(gè)劑量組，均為Q3W（每三周一次）給藥，1.75mg/kg劑量組15人，無(wú)一人因安全性退出試驗，2mg/kg和2.25mg/kg劑量組各一人因安全性退出試驗，從劑量上來(lái)看，1.75mg/kg劑量組的療效最佳，達到了100%的CR率，2.0 mg/kg劑量組的CR為93.3%，2.25 mg/kg 劑量劑量組的CR為83%，治療結束時(shí)總體緩解率為94.4%。（數據鏈接：https://doi.org/10.1182/blood-2024-200271）。安全性方面，主要關(guān)注1.75mg/kg的劑量組便好。該亞組1人發(fā)生嚴重不良反應。此外，所有患者（n=21）中，58%發(fā)生三級以上TRAE。

       該ADC，已經(jīng)開(kāi)始了直接針對DLBCL進(jìn)行一線(xiàn)治療的III期臨床（waveLINE-010）。從目前的數據來(lái)看，前途是一片光明的。

       國內映射

       國內目前的ROR1 ADC代表當屬基石藥業(yè)CS5001，并且該藥也在今年ASH大會(huì )展現了其臨床I期數據。根據基石藥業(yè)官方的說(shuō)法，CS5001是目前已知首個(gè)在實(shí)體瘤和淋巴瘤中均觀(guān)察到臨床療效的ROR1 ADC。

       該藥從韓國biotech——LegoChem引進(jìn)，在之前關(guān)于基石藥業(yè)的文章中，對該家韓國藥企的ConjuAll偶聯(lián)技術(shù)（異戊二烯）有過(guò)一定的介紹：針對目前ADC毒性最強的毒性PBD涉及前藥，大大減少其在體循環(huán)中釋放的毒性，使其毒性在腫瘤細胞得以釋放。該藥的DAR值為2。

（圖片來(lái)源：公眾號川流峰）

       在本次ASH會(huì )議上，該藥將其在血液/淋巴瘤的療效進(jìn)行了較為完整的展示。

       本次入組了33例晚期B細胞淋巴瘤患者，其中包括17例彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、11例HL、2例濾泡性淋巴瘤（FL），1例套細胞淋巴瘤（MCL），1例邊緣區淋巴瘤（MZL）及1例高級別B細胞淋巴瘤（HGBCL）。81.8%的患者之前接受過(guò)至少3線(xiàn)的系統性抗腫瘤治療。

（圖片來(lái)源：基石藥業(yè)官微）

       從總的臨床數據來(lái)看，在所有劑量水平觀(guān)察到的總體ORR為48.4%；在125μg/kg劑量組的13例可評估患者中，ORR更是達到了76.9%。

       HL適應癥方面，從起效劑量DL5（50 μg/kg）起至DL9（156μg/kg）的10例可評估患者中，ORR達60.0%，其中包括3例CR和3例PR。DL8（125 μg/kg）的3例可評估患者均達到了ORR，包括2例CR和1例PR。

       NHL適應癥方面，從起效劑量DL7（100 μg/kg）起至DL9（156μg/kg）的16例可評估患者中，ORR達56.3%，其中包括3例CR（2例DLBCL和1例MCL）以及6例PR（3例DLBCL，1例MZL，1例HGBCL和1例FL。在DL8（125 μg/kg）的10例可評估患者中的ORR達到了70.0%。

       安全性方面也非常不錯，10個(gè)劑量水平上均未報告DLT。

       血液瘤方面情況如此，實(shí)體瘤方面數據主要參考2024年ASCO披露的情況，披露得不算特別細，在34名接受基線(xiàn)后腫瘤評估的患者中有21名實(shí)體瘤患者，有一名胰腺癌患者的PR反應，但目前劑量并不算高，還有待劑量進(jìn)一步爬坡的觀(guān)察。

       ADC方面，其實(shí)基石藥業(yè)的ROR1 ADC的技術(shù)方面是非常有想象力的，雖然DAR不高，但未來(lái)能否隨著(zhù)劑量爬坡達到更好的療效，還是十分值得期待的事情。

       結語(yǔ)：ROR1靶點(diǎn)目前來(lái)看天花板并不會(huì )低，在血液瘤上做出驚人成績(jì)的同時(shí)也在實(shí)體瘤上有相當效果。目前MK-2140以general的技術(shù)尚且做出了如此驚艷的療效，未來(lái)隨著(zhù)技術(shù)更進(jìn)一步ADC的臨床進(jìn)度推進(jìn)，療效則有著(zhù)更加豐富的想象力。