創(chuàng )勝集團（06628.HK），一家具備生物藥品發(fā)現、研發(fā)、工藝開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)全流程整合能力的臨床階段的國際生物制藥公司，于2024年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì )（SABCS）發(fā)表了基于人源化LIV-1抗體的新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的最新臨床前研究結果。ADC-1和ADC-2這兩款抗體偶聯(lián)藥物使用創(chuàng )勝集團專(zhuān)有抗體，通過(guò)定點(diǎn)偶聯(lián)拓撲異構酶I抑制劑載荷進(jìn)行設計。這兩款抗體偶聯(lián)藥物在三陰性乳腺癌（TNBC）腫瘤模型中展現出的腫瘤消退活性，顯著(zhù)高于基于MMAE的ADC。
三陰性乳腺癌（TNBC）是最 具侵襲性的乳腺癌亞型，復發(fā)率最高。對于晚期TNBC的主要標準治療是系統性化療，伴隨或不伴隨免疫治療；然而，這些治療帶來(lái)的緩解通常是短暫的。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)更有效的治療方法[1]。
LIV-1是鋅轉運蛋白家族的成員，也是轉移性乳腺癌中的一個(gè)雌激素調控基因。在乳腺癌（93%），包括TNBC和激素受體陽(yáng)性乳腺癌，以及黑色素瘤（82%）、前列腺癌（72%）、卵巢癌（48%）和子宮癌（30%）中均有高度表達。這使得LIV-1成為一個(gè)在開(kāi)發(fā)ADC療法時(shí)值得注意的細胞表面靶點(diǎn)。
為了開(kāi)發(fā)下一代LIV-1 ADC，創(chuàng )勝集團研發(fā)了48D6，一種專(zhuān)有的新型人源化抗LIV-1單抗。該抗體具有獨特的結合表位，高結合親和力、特異性和優(yōu)異的內化能力。定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)亦消除了FcR結合，從而顯著(zhù)減少了非特異性FcR介導的結合和清除，并在小鼠中改善了藥代動(dòng)力學(xué)特性。
體外研究表明，乳腺腫瘤細胞，如MDA-MB-468和MCF-7，對拓撲異構酶 I 抑制劑的敏感性高于MMAE。因此，創(chuàng )勝集團采用糖基轉移酶介導的特定位點(diǎn)偶聯(lián)，開(kāi)發(fā)了兩款基于拓撲異構酶 I 抑制劑的抗體偶聯(lián)藥物（ADC-1和ADC-2）。ADC-1和ADC-2的藥物-抗體比（DAR）均為4，但采用了兩種不同的拓撲異構酶 I 抑制劑載荷。作為對照，還合成了一種具有相同特定位點(diǎn)偶聯(lián)和藥物-抗體比的，基于MMAE的抗體偶聯(lián)藥物（ADC-3）。
盡管 ADC-1和 ADC-2在體外對人類(lèi)LIV-1表達的腫瘤細胞展現了與SGN-LIV1A類(lèi)似物（DAR4）或ADC-3相似且特異的細胞毒活性，但它們在體內展現出遠高于SGN-LIV1A類(lèi)似物的最大腫瘤細胞殺傷能力。此外，ADC-1和ADC-2均展顯出強大的旁觀(guān)者效應，這對于克服腫瘤異質(zhì)性至關(guān)重要。
體內藥理研究結果表明，ADC-1和ADC-2在人類(lèi)LIV-1轉染的MDA-MB-468（一種TNBC腫瘤模型）中展示出劑量依賴(lài)且相較于SGN-LIV1A類(lèi)似物或ADC-3更強的抗腫瘤活性。
在3 mg/kg劑量下，第30天時(shí)，腫瘤生長(cháng)抑制率 (TGI)% 分別為：ADC-1 92.4%、ADC-2 94.7%、ADC-3 68.5% 、SGN-LIV1A 類(lèi)似物 57.0%；然而，在3 mg/kg劑量下，SGN-LIV1A類(lèi)似物或ADC-3的總體緩解率（ORR，即腫瘤體積相較于基線(xiàn)減少50%）為0%，而ADC-1和ADC-2的ORR分別為40%和70%。在6 mg/kg劑量下，第42天時(shí)，ADC-1和ADC-2的ORR分別為90%和100%，完全緩解率（CR）分別為90%和100%。在3 mg/kg或6 mg/kg劑量下，ADC-1或ADC-2沒(méi)有顯著(zhù)影響小鼠體重。
"ADC-1和ADC-2顯著(zhù)增強的抗腫瘤活性可能歸因于48D6與 LIV-1的高親和力結合以及拓撲異構酶 I 抑制劑對乳腺腫瘤細胞的高細胞毒性。" 創(chuàng )勝集團董事會(huì )主席兼首席執行官錢(qián)雪明博士表示，"這些數據為我們進(jìn)一步研究LIV-1 ADCs（ADC-1 和 ADC-2）提供了依據，該抗體偶聯(lián)藥物有望成為L(cháng)IV-1陽(yáng)性乳腺癌和其他實(shí)體瘤潛在的下一代治療藥物。"
2024年第47屆圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì )（SABCS）于12月10日至13日在美國圣安東尼奧舉行。SABCS旨在為國際學(xué)術(shù)界、醫生和研究人員提供乳腺癌及癌前乳腺疾病的實(shí)驗生物學(xué)、病因學(xué)、預防、診斷和治療的最新相關(guān)信息。
參考文獻：
[1] https://www.nature.com/articles/s41586-024-08031-6
關(guān)于創(chuàng )勝集團
創(chuàng )勝集團是一家臨床階段的在生物藥發(fā)現、研發(fā)、工藝開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)方面具有全面綜合能力的生物制藥公司。
創(chuàng )勝集團總部位于蘇州，已成功搭建了全球的業(yè)務(wù)布局：在蘇州設有藥物發(fā)現、臨床和轉化研究中心，在杭州擁有工藝與產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中心以及藥物生產(chǎn)基地，在美國普林斯頓、北京、上海、廣州分別設有臨床開(kāi)發(fā)中心，并在美國波士頓、洛杉磯設立了業(yè)務(wù)拓展中心。創(chuàng )勝集團的開(kāi)發(fā)管線(xiàn)已有十四個(gè)治療用抗體新藥分子，涵蓋腫瘤、骨科和腎病等領(lǐng)域。
消息來(lái)源：創(chuàng )勝集團
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