序言

       鑒于正在開(kāi)發(fā)以推向市場(chǎng)的新藥數量龐大，以及藥物生命周期管理所需付出的努力，"制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中的制劑變更與橋接研究"成為了一個(gè)備受關(guān)注的關(guān)鍵話(huà)題。因此，我選擇就此話(huà)題撰寫(xiě)兩篇系列文章。

       第一篇文章概述了制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中的制劑變更情況，詳細介紹從I期臨床研究到藥物商業(yè)化過(guò)程中制劑變更的類(lèi)型、批準后及后商業(yè)化制劑變更、橋接研究的類(lèi)型及其目的、不同類(lèi)型的橋接研究、橋接研究的考慮因素、研究設計以及分析。

       本系列中的第二篇文章將重點(diǎn)關(guān)注因從I期臨床研究開(kāi)始持續到藥物商業(yè)化階段的制劑變更而進(jìn)行的橋接研究的實(shí)際案例，以及藥物后商業(yè)化因重新制劑（制劑變更）而進(jìn)行的橋接研究實(shí)例。

       制劑變更

       制劑變更是藥物開(kāi)發(fā)中一個(gè)關(guān)鍵且往往難以避免的環(huán)節。它們旨在優(yōu)化藥物產(chǎn)品的安全性、療效、穩定性、可制造性、患者遵從性或滿(mǎn)足監管要求。變更可能涉及藥物的成分、生產(chǎn)工藝或兩者兼有的調整。

       1. 優(yōu)化藥物療效和穩定性

       生物利用度：初始制劑可能需要進(jìn)行調整，以提高藥物的吸收和生物利用度（即藥物進(jìn)入體內循環(huán)并到達作用靶點(diǎn)的程度）。通過(guò)調整粒徑、使用不同的賦形劑（非活性成分）等方式，可以顯著(zhù)提升藥物的生物利用度。

       穩定性：穩定的制劑對于確保藥物長(cháng)期有效至關(guān)重要。如果藥物在特定條件（如溫度、光照、濕度）下發(fā)生降解，或者藥物與賦形劑之間發(fā)生相互作用，可能需要對制劑進(jìn)行調整。

       2. 提升安全性和減少副作用

       耐受性：如果早期試驗顯示藥物存在副作用，可能需要調整藥物的釋放速率、降低藥物濃度峰值或改變其吸收方式。

       非活性成分：有時(shí)，某些賦形劑可能引起過(guò)敏反應或其他不良反應，因此需要替換或去除這些特定成分，以提升藥物的耐受性和安全性。

       3. 改善患者遵從性和便利性

       用藥方案和給藥方式：為了簡(jiǎn)化用藥方案或創(chuàng )造更便捷的給藥方式（如從注射改為口服片劑或貼片），經(jīng)常需要對制劑進(jìn)行修改，以提高患者的用藥便利性和依從性。

       味道和適口性：對于口服或液體制劑，尤其是針對兒童的制劑，味道和口感可能是需要改進(jìn)的關(guān)鍵因素。可以通過(guò)添加調味劑或涂層來(lái)改善患者的用藥體驗。

       4. 監管和制造考量

       放大生產(chǎn)可行性：早期階段的制劑可能在實(shí)驗室規模下表現良好，但在工業(yè)規模上則可能存在問(wèn)題。因此，需要對制劑進(jìn)行調整，以確保其能夠穩定、高質(zhì)量地生產(chǎn)。

       法規合規性：監管機構可能對藥物的成分、含量等方面設定具體標準。為了滿(mǎn)足這些標準并確保藥物的安全性、質(zhì)量和療效，可能需要對制劑進(jìn)行相應調整。

       5. 知識產(chǎn)權和市場(chǎng)差異化

       專(zhuān)利策略：通過(guò)制劑變更，公司可以延長(cháng)專(zhuān)利保護期限或在市場(chǎng)上實(shí)現藥物的差異化（如創(chuàng )建緩釋版本）。

       競爭優(yōu)勢：隨著(zhù)新技術(shù)，如納米制劑、新型給藥系統等的出現，公司可以調整其制劑以利用這些技術(shù)，從而提升藥物的競爭力。

       6.基于臨床試驗數據的調整

       臨床階段驅動(dòng)的變更：臨床試驗（I~III期）通常會(huì )揭示藥物在人體內的作用機制和新信息。根據這些發(fā)現，可能需要對制劑進(jìn)行調整以改善療效、減少副作用，并為監管申報做好準備。

       這六個(gè)因素共同推動(dòng)了藥物制劑從初步研究到成為安全、有效且可市場(chǎng)化的療法的不斷完善。

       變更類(lèi)型：

       數量變化：在不改變成分性質(zhì)的前提下，調整某一成分的含量（例如，改變賦形劑的用量）。

       質(zhì)量變化：引入新成分或去除現有成分，這可能會(huì )改變藥物的整體特性。

       生產(chǎn)工藝變更：對工藝進(jìn)行修改，如從濕法制粒改為干法制粒。

       每項變更都需要進(jìn)行仔細的影響評估，以了解其對關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）、生物利用度、穩定性和釋放特性的影響。

       從I期臨床研究到藥物商業(yè)化及后商業(yè)化階段的制劑變更

       從I期臨床研究到商業(yè)化的制劑變更很常見(jiàn)，因為藥物開(kāi)發(fā)的每個(gè)階段都會(huì )提供新數據，這些數據為優(yōu)化藥物的性能、安全性、穩定性和可制造性提供調整依據。

       讓我們探討在臨床開(kāi)發(fā)階段制劑變更的原因和方式：

       I期：重點(diǎn)關(guān)注初步安全性和耐受性

       在I期，主要目標是在少量健康志愿者或患者中評估藥物的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。此階段的制劑考慮因素包括：

       ● 簡(jiǎn)化制劑：制劑通常較為基礎，有時(shí)以粉末或溶液形式存在，以便在研究藥代動(dòng)力學(xué)時(shí)快速調整劑量。

       ● 靈活的給藥形式：早期制劑的設計允許根據藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄情況進(jìn)行快速調整。

       ● 短期穩定性：由于制劑尚未最終確定，穩定性要求主要集中在短期條件下，長(cháng)期穩定性尚不是主要關(guān)注點(diǎn)。

       隨著(zhù)藥物進(jìn)入II期臨床試驗，制劑可能會(huì )發(fā)生潛在變更。關(guān)于藥物吸收、分布和早期安全性的數據可能表明需要變更制劑以?xún)?yōu)化生物利用度或修改釋放特性。可以添加或修改賦形劑以減少副作用或改善耐受性。

       II期：重點(diǎn)關(guān)注療效和劑量?jì)?yōu)化

       在II期，制劑經(jīng)過(guò)優(yōu)化以實(shí)現有效劑量，同時(shí)在大樣本組中監測其安全性。此階段旨在建立最佳給藥方案。

       ● 劑量?jì)?yōu)化：可以調整給藥頻率和濃度，以提高療效或減少副作用。如果藥物的治療窗較窄，可以探索緩釋劑型或控釋機制。

       ● 穩定性改善：收集更穩健的穩定性數據，因為制劑需要在更長(cháng)的試驗期間和更接近市場(chǎng)條件的環(huán)境中保持有效。

       ● 以患者為中心的修改：考慮最終用戶(hù)的制劑（例如，如果適用，將靜脈注射改為口服片劑），因為便利性可以提高試驗中的依從性和療效。

       隨著(zhù)藥物進(jìn)入III期臨床試驗，制劑可能會(huì )再次發(fā)生變更。可以添加額外的賦形劑或涂層以改善口感、減少刺激或確保藥物在胃腸道中適當釋放。支持大規模一致制造所需的變更也可能開(kāi)始形成。

       III期：重點(diǎn)關(guān)注大規模療效和安全性試驗

       III期通常涉及更大、更多樣化的患者群體，旨在更廣泛地證明藥物療效和安全性。

       ● 劑型最終確定：藥物產(chǎn)品的制劑最終確定，通常是用于商業(yè)分銷(xiāo)的形式。可能仍需進(jìn)行小幅調整，但目標是鎖定一種在療效、安全性和患者依從性之間取得平衡的制劑。

       ● 可制造性試驗：制劑經(jīng)過(guò)優(yōu)化，以確保在大規模生產(chǎn)中保持一致，保持質(zhì)量、純度和效力。為符合良好生產(chǎn)規范（GMP）標準，制劑可能需要調整以適應大規模生產(chǎn)。

       ● 長(cháng)期穩定性：進(jìn)行長(cháng)期保質(zhì)期穩定性研究，通常會(huì )導致包裝和保存方法的調整，以保持藥物的療效。

       在此階段，隨著(zhù)藥物即將進(jìn)入商業(yè)化階段，制劑仍可能有所調整。最終藥物產(chǎn)品的劑型可能會(huì )根據監管機構的反饋，或為了優(yōu)化穩定性、質(zhì)量和包裝以便于分銷(xiāo)和長(cháng)期儲存而稍作變更。同時(shí)，也可以考慮改善口感、簡(jiǎn)化給藥方式或變更制劑以區別于競爭對手。

       批準后及后商業(yè)化

       一旦藥物實(shí)現商業(yè)化，根據反饋或市場(chǎng)需求，仍可能發(fā)生變更：

       ● 批準后制劑調整：有時(shí)，在藥物上市后，公司可能會(huì )開(kāi)發(fā)替代劑型，如緩釋劑型或兒童友好型制劑，以更好地滿(mǎn)足患者需求或延長(cháng)藥物的生命周期。

       ● 監管驅動(dòng)型變更：監管機構有時(shí)會(huì )要求更新制劑，以提高安全性、減少雜質(zhì)或增強生產(chǎn)可靠性。

       ● 市場(chǎng)適應性調整：藥物可能會(huì )針對不同市場(chǎng)（如液體與片劑）重新配制，或隨著(zhù)新給藥技術(shù)的出現而進(jìn)行調整。

       這些階段性的制劑調整對于優(yōu)化藥物的治療效果至關(guān)重要，同時(shí)確保藥物能夠大規模生產(chǎn)，滿(mǎn)足監管機構和患者的需求，并在競爭對手和藥物生命周期管理方面應對市場(chǎng)挑戰。

       制劑開(kāi)發(fā)中的橋接研究

       橋接研究在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中起著(zhù)至關(guān)重要的作用，特別是在從I期向商業(yè)化過(guò)渡的階段。這一過(guò)渡往往涉及制劑、生產(chǎn)工藝或其他參數的調整，這些調整可能會(huì )影響藥物的生物利用度、療效或安全性特征。橋接研究有助于確保這些變化不會(huì )影響藥物的性能，從而使藥物能夠順利進(jìn)入后續的臨床試驗階段，并最終推向市場(chǎng)。

       現在，讓我們來(lái)回顧一下這些橋接研究的目的、不同類(lèi)型的橋接研究、這些研究需要考慮的因素，以及最后這些橋接研究的設計與分析。

       橋接研究的目的

       橋接研究旨在：

       ● 確認生物等效性：當制劑發(fā)生變化時(shí)，橋接研究確認改良后的制劑具有與原始制劑相似的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征，確保療效的一致性。

       ● 評估安全性和耐受性：I期試驗的安全性數據可能無(wú)法全面覆蓋所有人群或長(cháng)期使用情況，因此橋接研究可以在相關(guān)人群中提供更全面的安全性數據。

       ● 減少開(kāi)發(fā)時(shí)間和成本：通過(guò)早期驗證制劑變化，橋接研究使開(kāi)發(fā)者可以避免在開(kāi)發(fā)后期因療效或安全性問(wèn)題導致的延誤。

       制劑開(kāi)發(fā)中的橋接研究類(lèi)型

       常見(jiàn)的橋接研究類(lèi)型包括：

       ● 藥代動(dòng)力學(xué)（PK）研究：通過(guò)比較曲線(xiàn)下面積（AUC）、血藥峰濃度（Cmax）和達峰時(shí)間（Tmax）等指標，證明新制劑與原始制劑之間的生物等效性。

       ● 比較溶出度研究：用于評估初始制劑與新制劑之間溶出度曲線(xiàn)的差異，特別是針對口服劑型。溶出度曲線(xiàn)的相似性通常表明生物利用度的相似性。

       ● 臨床橋接研究：如果制劑發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化，可能需要額外的臨床試驗來(lái)確認臨床結局的一致性。

       橋接研究的關(guān)鍵考慮因素

       橋接研究需要戰略規劃，并考慮以下關(guān)鍵因素：

       ● 規模擴大和工藝變更：從I期的小規模生產(chǎn)到商業(yè)化的大規模生產(chǎn)往往需要工藝調整，這可能影響制劑的穩定性和性能。

       ● 監管要求：監管機構通常有針對橋接研究的特定標準，以確保新制劑符合質(zhì)量、安全性和療效標準。

       ● 人群和疾病考慮：制劑變化可能在特定人群中產(chǎn)生不同的影響，因此橋接研究通常納入來(lái)自不同人口統計學(xué)群體的數據，以應對藥物代謝的差異。

       ● 分析方法：確保分析方法足夠敏感和特異，可以檢測制劑之間的差異，這對于準確評估至關(guān)重要。

       橋接研究的設計與分析

       研究設計因制劑變更和目標患者人群而異，常見(jiàn)設計包括：

       ● 交叉設計：受試者在不同時(shí)期接受兩種制劑，允許在同一人體內進(jìn)行直接比較。

       ● 平行設計：不同組接受原始制劑或新制劑，在藥物具有長(cháng)半衰期或殘留效應時(shí)有用。

       ● 建模與仿真：藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)模型越來(lái)越多地用于預測制劑變化的影響并優(yōu)化研究設計，從而減少廣泛臨床試驗的需求。

       橋接研究使制藥公司能夠簡(jiǎn)化商業(yè)化路徑，同時(shí)確保質(zhì)量、療效和安全性。通過(guò)仔細規劃和進(jìn)行這些研究，公司可以盡早解決潛在的制劑問(wèn)題，促進(jìn)監管批準，并在開(kāi)發(fā)階段將風(fēng)險降到最低。

       作者簡(jiǎn)介

Deepak Hegde

       Dr. Deepak Hegde completed his Doctorate in Biopharmaceutics and Pharmacokinetics from University of Mumbai in 1996. He also completed his Masters in Financial Management (M.F.M) from University of Mumbai in 2000.

       He is currently working as General Manager & China Site Head at Cipla (Jiangsu) Pharmaceutical Co. Ltd. Prior to this, he worked as Senior Vice President-Technology & Manufacturing at Pharmacin, with EOC Pharma as Chief Technology Officer, GSK Shanghai, R & D China as Director, Global External Development & Supply, AsiaPacific, responsible for developing drug products for GSK global portfolio and for introduction of new products to China and Wuxi AppTec as Vice President for Formulation Development. At WuXi Apptec, he was instrumental in setting up the Formulation Development Business as well as the formulation team and he helped develop more than 150 NCE’s. He established several enabling technologies like Microdozing, Nanonization, Spray Drying, and Holt Melt Extrusion (HME) etc. at WuXi AppTec which helped customers expedite the First in Man (FIM) studies in US, Europe, Australia, Korea & China. Prior to joining WuXi AppTec in Shanghai, he has worked at several positions across Rhone Poulenc, Sandoz (A Novartis Group Company) and USV Ltd, a premier Indian Generic Company.

       He has extensive experience in generic formulation development of solid and liquid oral and injectible formulations from a very early phase of development all the way to technical transfers to commercial manufacturing sites. At Sandoz, he worked on formulation development for the regulated markets like US and Europe and participated in technical transfers to commercial sites of Sandoz at Rolab in South Africa, and Novartis Bangladesh and Novartis Pakistan. Several generic products that he developed have since been registered and commercially launched in Europe, USA, South Africa and Asia.

       He is a life member of the Indian Pharmaceutical Association. He has two US patents, five PCT and US patent applications and several National and International publications to his credit.