MNC羅氏拿出了一把“大砍刀”。
在羅氏2024Q2的PPT展示中，抗感染管線(xiàn)梯隊中有5款管線(xiàn)，其中4款分別為Ruzotolimod（TLR7激動(dòng)劑）、Xalnesiran（小干擾RNA）、PDL1 LNA和HBsAg單抗，均處于一、二期臨床。
待到2024Q3的展示時(shí)風(fēng)云變幻，羅氏將上述目標適應癥為乙肝的4條管線(xiàn)一次性砍掉，公司并沒(méi)有給出“清倉”的具體原因，市場(chǎng)上最多的猜測是臨床管線(xiàn)數據“不盡人意+羅氏精簡(jiǎn)管線(xiàn)將精力和投入聚集在核心領(lǐng)域”。
不過(guò)對于羅氏而言，抗感染板塊一直以來(lái)算是公司比較邊緣的模塊，公司在2024Q2介紹2025年以后關(guān)鍵驅動(dòng)中，抗感染（乙肝）板塊的分子并未位列其中，但之前的邊緣板塊心血管代謝領(lǐng)域卻合作開(kāi)發(fā)出了口服GLP-1和新一代降壓藥Zilebesiran兩大潛在重磅產(chǎn)品。
另外，一鍵清倉自家乙肝管線(xiàn)的MNC，還不止羅氏一家。
強生也曾一鍵清倉過(guò)
無(wú)獨有偶，強生曾經(jīng)一次性放棄了公司的乙肝管線(xiàn)梯隊。
2023年7月，強生在進(jìn)行2023Q2業(yè)績(jì)展示時(shí)管線(xiàn)顯示，JNJ-3989（HBV siRNA）、JNJ-3283（PD-1單抗）、JNJ-0440（衣殼組裝調節劑CAM）、JNJ-4964（口服TLR7激動(dòng)劑）等乙肝管線(xiàn)從公司研發(fā)管線(xiàn)展示中被剔除，而另一條備受市場(chǎng)關(guān)注的管線(xiàn)JNJ-6379因有效性不佳早在2022年被強生放棄。
同樣，抗感染板塊在強生也屬于一個(gè)比較尷尬的位置，強生的強項在腫瘤、自免和神經(jīng)科學(xué)板塊，而精簡(jiǎn)乙肝管線(xiàn)也可以視為聚焦在更有收效比的領(lǐng)域。
實(shí)質(zhì)上強生和羅氏在乙肝開(kāi)發(fā)的方向其實(shí)較為相近，可以看到兩者均探索了小核酸療法、TLR7激動(dòng)劑和PD-1層面的開(kāi)發(fā)。
但值得注意的是，強生的部分乙肝管線(xiàn)在被放棄后迎來(lái)了另一個(gè)MNC接盤(pán)方。JNJ-3989是一款可以靶向所有乙肝病毒（HBV）RNA的 siRNA分子，2018年強生從Arrowhead公司獲得授權許可，2023年10月強生與GSK就JNJ-3989簽訂了全球開(kāi)發(fā)和轉讓協(xié)議，未來(lái)由全權負責所有未來(lái)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化活動(dòng)，并承擔未來(lái)需要向Arrowhead支付的預付款和里程碑付款。
從JNJ-3989已有的臨床二期數據顯示，使用單藥治療雖然能使得患者乙肝表面抗原（HBsAg)水平有明顯的下降，患者停藥后仍存在持續的HBsAg應答，但達到HBsAg清除的患者比例較少；在尋求聯(lián)用的過(guò)程中，聯(lián)用JNJ-6379（衣殼抑制劑）、Nivolumab（PD-1）均未能提升療效，而JNJ-3989聯(lián)用長(cháng)效干擾素則做出了較為明顯的效果，JNJ-3989先誘導患者HBsAg初始下降后，加用長(cháng)效干擾素進(jìn)一步增大HBsAg降幅，19%的患者出現至少一次的HBsAg清除。
羅氏這次清倉的管線(xiàn)中也有一款小核酸藥物Xalnesiran（RG6346），Xalnesiran是一款靶向HBV基因組HBsAg編碼區的siRNA藥物。在已公布的臨床數據顯示，Xalnesiran聯(lián)用長(cháng)效干擾素治療48周的HBsAg清除率分別為6.7%、17.6%和30.0%，Xalnesiran未來(lái)能否順利獲得買(mǎi)家接盤(pán)，只能說(shuō)難度較大。
荊棘滿(mǎn)地的乙肝賽道
盡管治愈乙肝的臨床需求巨大，但目前研發(fā)上主要要達到的目標是功能性治愈而非完全治愈。
抗乙肝病毒治療在臨床上有三個(gè)治療里程碑：部分治愈、功能性治愈、徹底治愈（區別如下），部分治愈目前尚能達到。功能性治愈和完全徹底治愈區別在于，功能性治愈未能清除肝內共價(jià)閉合環(huán)狀的DNA和整合基因組的HBV DNA，功能性治愈是經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的治療后患者的免疫系統足以壓制乙肝病毒，也能安全停藥，肝損傷恢復，肝癌風(fēng)險降到最低。但由于乙肝病毒仍然存在，隨著(zhù)患者免疫力下降，仍有復發(fā)的可能。
目前，乙肝的一線(xiàn)用藥主要分為干擾素和核苷（酸）類(lèi)似物兩大類(lèi)，這兩大類(lèi)藥物雖然有一定療效，但需要接受終身治療，并且無(wú)法在短期內清除乙肝病毒，并且治愈率較低。
乙肝之所以難治，核心在于HBV病毒會(huì )通過(guò)肝細胞膜上NTCP作為受體進(jìn)入并感染肝細胞，在其中建立其基因組，即具有染色體特征的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），同時(shí)HBV病毒還可能將編碼表面抗原的部分基因片段至宿主肝細胞基因組中，這兩個(gè)部分很難被靶向和清除。
針對cccDNA的清除成為全球乙肝藥物研發(fā)者的主要研發(fā)方向，可以分為直接靶向cccDNA和間接靶向cccDNA兩大類(lèi)。不過(guò)，直接靶向cccDNA一直以來(lái)是乙肝藥物開(kāi)發(fā)的巨大挑戰，目前在研藥物更多的是間接靶向cccDNA，通過(guò)影響cccDNA的生命周期來(lái)實(shí)現對cccDNA的清除，主要包括進(jìn)入抑制劑、衣殼抑制劑、小核酸療法和HBsAg抑制劑等。
進(jìn)入抑制劑方面，吉利德的Bulevirtide走在最前面，其原理是與HBV競爭性結合肝細胞表面受體NTCP，阻斷HBV進(jìn)入感染肝細胞。在過(guò)往二期臨床數據中，Bulevirtide單藥治療效果并不理想，其與干擾素聯(lián)用48周取得了比較好的效果使用，20%患者實(shí)現HBsAg清除，市場(chǎng)正在等待其三期數據的出爐。
病毒核衣殼組裝抑制劑（CpAM）的研發(fā)則進(jìn)展不暢，簡(jiǎn)而言之，CpAM是通過(guò)干擾HBV病毒核衣殼的組裝和功能，從而影響HBV DNA的復制且嚴重削弱子代病毒的毒性和再次侵染能力。這個(gè)方向過(guò)去也不乏海外公司探索，如先驅Assembly開(kāi)發(fā)了一系列的管線(xiàn)梯隊，最終分別以療效不足、肝毒性和主動(dòng)終止等原因結束研發(fā)。另外羅氏、強生的CpAM后續也被自家主動(dòng)放棄或終止。
目前來(lái)看，siRNA、ASO療法路線(xiàn)勢頭較好，其大致原理為阻止HBV轉錄物并誘導其降解。除了上述提到的JNJ-3989、Xalnesiran之外，GSK的3228836、Vir公司的VIR-2218在二期臨床中均展現了有25%以上患者實(shí)現乙肝表面抗原清除，不過(guò)更加考驗藥物實(shí)際療效的是HBV DNA復陽(yáng)率和藥效的持續性。
另外，HBsAg抑制劑和ASO方向也有非常積極的進(jìn)展，Replicor公司的HBsAg抑制劑REP2139/REP2165在一項聯(lián)合干擾素、富馬酸替諾福韋酯的三聯(lián)治療二期臨床中，48周有高達60%的患者實(shí)現乙肝表面抗原的清除，及60%的患者實(shí)現表面抗體陽(yáng)轉。
國內進(jìn)展
據數據統計，中國乙肝病毒感染者約8600萬(wàn)人，而表面抗原攜帶者人數是全球最多，乙肝藥物研發(fā)企業(yè)并不在少數。
從開(kāi)發(fā)方向看，siRNA療法和核衣殼抑制劑為國內藥企參與最多的路線(xiàn)。
sirna療法方面，恒瑞醫藥的HRS-5635目前在眾多國內自主研發(fā)的管線(xiàn)里率先進(jìn)入臨床二期，但具體數據尚未披露，反而正大天晴TQA3038披露了部分一期數據，其最高劑量爬到800mg，且安全性良好（不良事件均為輕微，并在研究結束前得到緩解）。另外，合作開(kāi)發(fā)管線(xiàn)中騰盛博藥引進(jìn)的VIR-2218和齊魯藥業(yè)引進(jìn)的AB-729海外開(kāi)發(fā)進(jìn)度較快，處于臨床二期。
核衣殼抑制劑方面，比較亮眼的是廣生堂的GST-HG141，不僅順利完成國內臨床二期，同時(shí)取得了較為驚艷的數據，GST-HG141治療90例患者的慢性乙型肝炎低病毒血癥二期臨床數據顯示：GST-HG141聯(lián)合核苷類(lèi)似物連續治療24周，高低劑量組HBV DNA低于檢測下限的比例達到81.5%和84.0%，遠超核苷類(lèi)似物單藥治療（32.1%），且患者HBV DNA和pgRNA下降幅度均超過(guò)1 log10，進(jìn)一步驗證了GST-HG141阻斷HBV病毒復制和耗竭cccDNA的作用。另外，廣生堂還布局了HBsAg抑制劑GST-HG121和表面抗原抑制劑GST-HG131，整體布局較為全面。
當然，國內還有一大堆新的研發(fā)者正在涌現，包括舶望制藥、浩博醫藥、新通藥物等一級公司，他們正在用自己獨特的開(kāi)發(fā)路線(xiàn)來(lái)解決乙肝難以治愈或達到功能性治愈的問(wèn)題。
結語(yǔ)：羅氏、強生等MNC清倉乙肝管線(xiàn)，并不意味著(zhù)這個(gè)領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)失去希望，更可能像部分MNC退貨中國資產(chǎn)的案例一樣，只是自身資源再配置做出的戰略調整。在新藥研發(fā)成功率創(chuàng )新低和藥物研發(fā)成本不斷增加的背景下，做出這樣的選擇無(wú)可厚非，投資者需要理性看待。
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