清華大學(xué)俞立團(tuán)隊(duì)揭示遷移體介導(dǎo)的細(xì)胞因子包裝釋放和靶向遞送新機(jī)制

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作者：王聰來源：生物世界

2024-12-11

2014年10月，清華大學(xué)俞立團(tuán)隊(duì)在 Cell Research 期刊發(fā)表論文【1】，發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)胞器——遷移體（Migrasome）。

2014年10月，清華大學(xué)俞立團(tuán)隊(duì)在 Cell Research 期刊發(fā)表論文【1】，發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)胞器——遷移體（Migrasome）。此后，俞立團(tuán)隊(duì)陸續(xù)發(fā)表了多篇論文，闡述了遷移體的產(chǎn)生機(jī)制，并進(jìn)一步揭示了遷移體的功能，包括信號分泌、物質(zhì)傳輸、清除損傷細(xì)胞器。

2024年12月9日，俞立團(tuán)隊(duì)在 Cell Discovery 期刊發(fā)表了題為：Packaged release and targeted delivery of cytokines by migrasomes in circulation 的研究論文【2】。

該研究揭示了循環(huán)系統(tǒng)中遷移體對細(xì)胞因子的包裝釋放和靶向遞送，從而提出了細(xì)胞因子釋放和遞送的新機(jī)制，為免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)提供了新見解。

Packaged release and targeted delivery of cytokines by migrasomes in circulation

細(xì)胞因子作為免疫細(xì)胞的關(guān)鍵效應(yīng)因子，在機(jī)體對感染、炎癥和創(chuàng)傷的反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。細(xì)胞因子一旦分泌，就會通過擴(kuò)散形成梯度，導(dǎo)致遠(yuǎn)離源細(xì)胞的濃度減少。通過擴(kuò)散形成梯度在相對靜態(tài)的環(huán)境中很有效。然而，在像血流這樣的動態(tài)流動系統(tǒng)中，僅通過擴(kuò)散來建立具有確定空間位置的局部梯度是具有挑戰(zhàn)性的。

目前已發(fā)現(xiàn)了多種建立局部梯度的方法，包括靶向釋放、與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合、可變受體表達(dá)、細(xì)胞運(yùn)輸以及定制降解途徑等。通常認(rèn)為，細(xì)胞因子的局部效應(yīng)是由這些多種機(jī)制相互作用產(chǎn)生的。

俞立團(tuán)隊(duì)此前發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞在遷移過程中會在后面留下一些彈性纖維——收縮絲，在收縮絲的頂端或交叉處會生長出一些囊泡，直徑約為2μm，將其命名為遷移體（Migrasome）。

小鼠成纖維細(xì)胞（L929細(xì)胞）中的遷移體，比例尺為20微米

后續(xù)研究顯示，遷移體在多種生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用，例如，2021年5月，俞立團(tuán)隊(duì)在 Cell 期刊發(fā)表論文【3】，發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞外的遷移體中存在線粒體，并進(jìn)一步揭示了其功能——輕度線粒體應(yīng)激后，受損的線粒體會被轉(zhuǎn)運(yùn)到遷移體中，再被遷移體運(yùn)送到細(xì)胞外。這一過程被命名為線粒體胞吐（Mitocytosis），是細(xì)胞對線粒體的一種質(zhì)量控制過程，把受損的線粒體清理出去。

2024年6月，俞立團(tuán)隊(duì)在 Cell Research 期刊發(fā)表論文【4】，發(fā)現(xiàn)分泌蛋白（包括信號蛋白M-CSF、CCL2），被主動轉(zhuǎn)運(yùn)到遷移體中，類似于神經(jīng)系統(tǒng)中的靶向神經(jīng)遞質(zhì)釋放。

具體來說，該研究發(fā)現(xiàn)分泌蛋白通過組成性分泌途徑和調(diào)節(jié)性分泌途徑被分泌載體運(yùn)輸?shù)竭w移體中。在細(xì)胞遷移過程中，在肌動蛋白依賴性馬達(dá)蛋白Myosin-5a的驅(qū)動下，這些分泌載體的很大一部分被重定向到細(xì)胞后方并主動轉(zhuǎn)運(yùn)到遷移體中。一旦到達(dá)遷移體，這些分泌載體通過SNARE介導(dǎo)的機(jī)制與遷移體膜融合，從而實(shí)現(xiàn)局部的胞吐作用。如果融合沒有迅速發(fā)生，分泌載體及其攜帶的貨物仍然留在遷移體內(nèi)；當(dāng)細(xì)胞遷移和收縮絲被破壞時，這些分泌蛋白就會從遷移體中釋放出來。

遷移細(xì)胞從靜止分泌模式轉(zhuǎn)變?yōu)楦咝У倪w移體介導(dǎo)的分泌模式

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了遷移體在循環(huán)系統(tǒng)中細(xì)胞因子的靶向遞送和釋放中的作用。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在脂多糖（LPS）刺激下，單核細(xì)胞釋放富含炎癥細(xì)胞因子（例如TNF-α和IL-6）的遷移體。細(xì)胞遷移誘導(dǎo)分泌載體向細(xì)胞后方極化，在那里細(xì)胞因子被包裝到遷移體中，促進(jìn)它們立即胞吐或隨后從分離的遷移體釋放。對總分泌（包括可溶性細(xì)胞因子和遷移體包裝的細(xì)胞因子）的分析表明，遷移體是遷移細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的主要途徑。

在LPS處理后，研究團(tuán)隊(duì)觀察到單核細(xì)胞釋放富含細(xì)胞因子的遷移體到血流中，這表明遷移體包裝的細(xì)胞因子是循環(huán)系統(tǒng)中之前未被識別的細(xì)胞因子來源。該研究還證明了這些攜帶了細(xì)胞因子的遷移體特異性地靶向和聚集在局部炎癥部位，直接在這些部位產(chǎn)生細(xì)胞因子的集中來源。

單核細(xì)胞來源的遷移體將信號配體包裝釋放和靶向遞送到炎癥部位