作為繼小分子、大分子靶向療法之后的新一代精準療法，細胞與基因治療（CGT）為腫瘤、罕見(jiàn)病、慢性病及其他難治性疾病提供了新的治療理念和手段，展現出了巨大的潛力和市場(chǎng)前景，生物醫藥技術(shù)資本競相投資。
全球CGT市場(chǎng)自2015年以來(lái)便呈現出快速增長(cháng)的趨勢。根據美國基因與細胞治療學(xué)會(huì )（ASGCT）發(fā)布的"Gene, Cell, + RNA Therapy Landscape Report: Q1 2024 Quarterly Data Report"報告顯示，2017年至2019年共有5種CGT療法獲批，2020年至2022年共有13種CGT療法獲批，而2023年到2025年間，預計有30種CGT項目將接受FDA審查。
由此可見(jiàn)，細胞與基因療法項目層出不窮，且以翻倍的趨勢增長(cháng)。弗若斯特沙利文數據顯示，預計到2025年，全球細胞基因治療市場(chǎng)規模將達到近305.4億美元。
工藝復雜性帶來(lái)諸多挑戰
新興行業(yè)總是會(huì )遇到生產(chǎn)方面的難題，盡管CGT技術(shù)前景光明，但其加速崛起也給中小型CGT公司帶來(lái)了一系列的挑戰，呈現出一些獨特的復雜性。
● 保持無(wú)菌性
保持無(wú)菌性對生物制藥非常關(guān)鍵，同樣對CGT工藝也是如此。經(jīng)過(guò)10天、20天或者更長(cháng)的生產(chǎn)周期后，細胞治療產(chǎn)品或者基因治療產(chǎn)品需要確保從開(kāi)始到最終工藝完成均沒(méi)有任何污染問(wèn)題。
2023年8月25日推出的新版歐盟GMP法規附錄一中的無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)對無(wú)菌產(chǎn)品及其控制要求最為嚴格，明確需從廠(chǎng)房設施、設備、工藝、物料、檢測及環(huán)境監測等方面進(jìn)行整體評估和污染控制。無(wú)菌性貫穿整個(gè)工藝流程，無(wú)菌保證失敗意味著(zhù)CGT產(chǎn)品生產(chǎn)失敗，最終將導致無(wú)法及時(shí)提供符合質(zhì)量要求的藥品給患者。
● 耐受腐蝕性化學(xué)品和防凍劑
使用更廣泛的刺激性化學(xué)品和冷凍保護劑。介質(zhì)、試劑、二甲基亞砜（DMSO）等冷凍保護劑在實(shí)現最終藥物產(chǎn)品中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用，但也可能對任何成分都極為有害。了解任何組分與流體的相互作用對于認識和理解都很重要。
● 一次性系統的超低溫要求
在CGT產(chǎn)品的儲存和運輸過(guò)程中，低至-190℃的溫度并不罕見(jiàn)。可耐超低溫的工藝組件對于細胞和基因治療至關(guān)重要，如凍存袋、管路、連接器等等，因為它們允許在不改變其遺傳或細胞內容物的情況下保存、儲存和運輸細胞和基因產(chǎn)物。
● 與常用材料的兼容性
以管路為例，管路材質(zhì)非常廣泛，例如PVC、硅膠、特氟龍、熱塑管等等，不同材料的軟管連接某個(gè)連接器時(shí)，這些材料之間是否會(huì )發(fā)生化學(xué)反應很重要。所以在一次性耗材系統中，不同組件之間需要相互兼容。
無(wú)菌流體傳輸為CGT保駕護航
在沒(méi)有或有限的無(wú)菌過(guò)濾機會(huì )的過(guò)程中，保持無(wú)菌環(huán)境是CGT工藝中極為重要的要求。在整個(gè)生產(chǎn)流程中，一些上下游的工藝步驟需要通過(guò)無(wú)菌的方式連接起來(lái)。目前，較為常見(jiàn)的流體無(wú)菌傳輸方案有三種：生物安全柜、軟管焊接、無(wú)菌連接器。
眾所周知，在工藝研發(fā)階段非常的普遍的生物安全柜以及軟管焊接都需要額外的設備投入。生物安全柜作為一種開(kāi)放式系統，不適用于商業(yè)化生產(chǎn)的規模化工藝，更適用于研發(fā)階段小體積的流體傳輸操作，其無(wú)菌性更依賴(lài)操作人員的熟練程度。而管路焊接步驟繁瑣，效率低下，多次焊接可長(cháng)達30分鐘，且購買(mǎi)、校準、驗證和維護每臺焊管機至少需要15,000美元，總擁有成本非常昂貴。
而無(wú)菌連接器的方式對環(huán)境沒(méi)有任何要求，卻能創(chuàng )建封閉系統，從而增強工藝安全性，是一種更簡(jiǎn)單、更一致、可重復的解決方案。其速度比管路焊接快4-6倍，節省80%-90%的人工成本，同時(shí)簡(jiǎn)化無(wú)菌連接流程。綜合考量固定設備、驗證以及污染風(fēng)險的成本，無(wú)菌連接器的高性?xún)r(jià)比變足以呈現。
目前在生物制藥領(lǐng)域，無(wú)菌連接器被廣泛接受并使用。一項有針對性的調查受訪(fǎng)者傾向于選擇哪種方法來(lái)滿(mǎn)足連接需求，52%的受訪(fǎng)者選擇了無(wú)菌式接頭。在某細胞治療的項目中，CGT生產(chǎn)商評估管路焊接以及無(wú)菌連接器方案后，最終選擇CPC作為其管路組件的供應商，利用無(wú)菌連接器小體積的優(yōu)勢，成功解決了機械臂精準抓取的難題，實(shí)現了全工藝的自動(dòng)化無(wú)菌操作。
小組件的大有可為
低溫冷凍對治療的可行性和靈活性的要求越來(lái)越高。傳統意義上，-80℃是冰凍的極限。而如今，無(wú)論是運輸、細胞健康，還是保質(zhì)期所需，降低到-150°C到-190°C之間的蒸發(fā)液氮溫度愈發(fā)普遍。
一般而言，杜瓦瓶、冷凍箱或平板冷凍是冷凍治療的主要機制。但需要注意的是，選擇無(wú)菌連接器方案時(shí)，連接器如何與冷凍技術(shù)相匹配便是首要考慮的問(wèn)題，這也意味著(zhù)連接器的尺寸和流道很重要，例如針對小體積流體的傳輸，CPC新型的無(wú)菌連接器能適配從1/8英寸到1/16英寸內徑的管路。
其次，將連接器、軟管和凍存袋放到液氮溫度環(huán)境下時(shí)，非常考驗一次性耗材組件的材質(zhì)，是否適用于凍存系統的快速降溫和升溫，且不會(huì )和產(chǎn)品發(fā)生化學(xué)反應。CPC作為一個(gè)負責任的一次耗材供應商，更關(guān)注無(wú)菌連接器和袋體的連接情況、跌落測試以及凍存下的連接測試等等，確保組件滿(mǎn)足一次性系統的超低溫要求和整體的時(shí)效期。
此外，系統的組件與流體和細胞兼容同樣至關(guān)重要。選擇合適的材料，包括構成流動(dòng)路徑的材料、直接與細胞接觸的材料等等。組件供應商不僅需要關(guān)注和CGT制造商產(chǎn)品組分的化學(xué)兼容性，也需要驗證不同材料之間的化學(xué)兼容性，避免料液和接觸料液的耗材表面以及不同組件和料液同時(shí)接觸后發(fā)生化學(xué)反應。
所有一次性耗材的供應商，包括連接器、軟管、袋體等等，任何接觸了CGT產(chǎn)品的組件，都必須進(jìn)行相關(guān)驗證。CGT制備工藝的獨特性，特別是針對患者的產(chǎn)品，一次性技術(shù)(SUT)尤為重要。挑戰不僅在于其工藝的復雜性，更關(guān)鍵的是在工藝流程簡(jiǎn)化的同時(shí)保持一致性和靈活性，因此用于每個(gè)工藝的連接組件質(zhì)量非常關(guān)鍵，發(fā)揮著(zhù)舉足輕重的作用。
關(guān)于CPC
CPC (Colder Products Company) 是為電子產(chǎn)品液體冷卻、生命科學(xué)、生物制藥、工業(yè)和化學(xué)品處理市場(chǎng)提供快速插拔接頭、普通接頭和連接器的前沿供應商。CPC是都福公司 (NYSE: DOV) 旗下運營(yíng)實(shí)體。如需免費產(chǎn)品目錄或更多信息，請聯(lián)系：cpcworldwide.com。CPC、Colder Products、Colder Products Company、Everis 以及 Dover 是在美國專(zhuān)利商標局注冊的商標。
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