240億下注！國產(chǎn)雙抗嶄露頭角

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作者：洛洛長(cháng)風(fēng) 來(lái)源：藥渡Daily

2024-12-10

國產(chǎn)雙抗對外授權交易呈現大爆發(fā)趨勢。2022-2024年，國產(chǎn)雙抗合計發(fā)生對外授權交易約80筆，合計首付款金額達240億元。

國產(chǎn)雙抗對外授權交易呈現大爆發(fā)趨勢。2022-2024年，國產(chǎn)雙抗合計發(fā)生對外授權交易約80筆，合計首付款金額達240億元。其中，2024年下半年國產(chǎn)雙抗藥物的交易尤為火熱，規模遠超以往，共發(fā)生14筆對外授權交易。11月，聚焦雙抗研發(fā)的創(chuàng )新藥企普米斯被BioNTech全資收購，預付款8億美元，里程碑付款最高1.5億美元。

從交易事項來(lái)看，雙抗研發(fā)的靶點(diǎn)布局主要圍繞靶向CD3的TCE雙抗、PD-1/VEGF雙抗，此外，基于成藥性已被驗證的TSLP、白介素系列靶點(diǎn)的雙抗產(chǎn)品逐漸成為投資重點(diǎn)。在適應癥方面，自身免疫領(lǐng)域正在成為新藥研發(fā)的焦點(diǎn)，多家MNC入局。

除了對外授權交易的產(chǎn)品管線(xiàn)外，國產(chǎn)雙抗還有哪些寶藏資產(chǎn)值得期待？筆者通過(guò)對主要Biotech在研管線(xiàn)的梳理，與讀者分享雙抗賽道中嶄露頭角的潛力產(chǎn)品。

表1 2024年下半年國產(chǎn)雙抗對外授權交易情況（單位：億美元）

資料來(lái)源：公開(kāi)資料，作者整理（說(shuō)明：上述交易中包含兩項3抗產(chǎn)品）

康方生物：以雙抗為基石，布局聯(lián)合療法

康方生物不僅手握兩款已商業(yè)化的PD-1雙抗產(chǎn)品，同時(shí)還有5款雙抗產(chǎn)品正處于1期臨床階段。其中，兩款為PD-1雙抗，即AK129（PD-1/LAG-3）和AK131（PD-1/CD73）；另外三款雙抗分別為：AK130（TIGIT/TGF-β）、AK132（CD47/CLDN18.2）以及AK137（CD73/LAG-3），均用于腫瘤疾病領(lǐng)域。

康方生物的核心研發(fā)策略是基于兩款雙抗（卡度尼利單抗和依沃西單抗），加速推進(jìn)多模式聯(lián)用，從而布局多腫瘤領(lǐng)域，覆蓋廣闊市場(chǎng)空間。康方生物已開(kāi)展多項聯(lián)合治療臨床試驗，例如，依沃西單抗聯(lián)合AK130用于一線(xiàn)治療肝細胞癌的中國1/2期臨床試驗已經(jīng)啟動(dòng)，AK117（CD47）聯(lián)合AK129用于PD-(L)治療失敗的r/r cHL中國1/2期臨床試驗也已經(jīng)啟動(dòng)。

此外，康方生物還有一款處于臨床前階段的雙抗產(chǎn)品AK139（IL4R/ST2），IL-33/ST2是介導過(guò)敏性疾病（包括護呼吸道炎癥）的重要通路，AK139能夠同時(shí)抑制與過(guò)敏性疾病相關(guān)的三種關(guān)鍵細胞因子：IL4/IL13/IL33。AK139計劃于2024年底遞交IND申請。

信達生物：手握5款雙抗，拓展至自免、眼科領(lǐng)域

目前，信達生物共有5款雙抗產(chǎn)品已進(jìn)入臨床階段，其中，IBI-389（CD3/CLDN18.2）已進(jìn)入2期臨床階段，研發(fā)進(jìn)度在全球范圍內屬于領(lǐng)先。

IBI-389是全球首款抗CLDN18.2的TCE雙抗。IBI389通過(guò)連接T細胞受體復合體中的CD3和腫瘤細胞表面的CLDN18.2抗原，誘導免疫突觸形成，刺激T細胞活化，促進(jìn)細胞溶解蛋白的產(chǎn)生、炎性細胞因子的釋放和T細胞進(jìn)一步增殖，從而達到持續殺傷腫瘤細胞控制腫瘤生長(cháng)的效果。

在胃癌和胰腺癌已初步顯示出積極療效信號。信達生物在今年的ASCO會(huì )議上發(fā)布了IBI-389的臨床1期數據：在CLDN18.2中低表達組中，接受600ug/kg IBI389治療的胰腺癌患者中（n=27），ORR29.6%，DCR70.4%，mPFS未成熟；接受≥10μg/kg IBI389治療的胃癌患者中（n=26），ORR30.8%，DCR73.1%，mPFS 3.5m。

另外，信達生物還將雙抗的應用拓展至自身免疫和眼科疾病領(lǐng)域。

IBI-3002通過(guò)同時(shí)靶向IL-4Rα和TSLP，具有治療包括哮喘在內多種炎癥性疾病的潛力。TSLP的成藥性已被驗證。2021年，安進(jìn)和阿斯利康聯(lián)合研發(fā)的Tezepelumab獲批上市，這是目前全球唯一一款獲批上市的TSLP單抗，用于治療重度哮喘。Tezepelumab在上市后，銷(xiāo)量迅速攀升，2022年全球銷(xiāo)量1.7億美元，2023年增長(cháng)至5.7億美元。目前，IBI-3002正處于1期臨床階段，今年2月在澳大利亞臨床1期完成首例患者給藥。

IBI324（VEGF-A/ANG-2）、IBI333（VEGF-A/VEGF-C）是信達生物在眼科領(lǐng)域布局的兩款臨床早期管線(xiàn)，分別用于治療糖尿病黃斑水腫和新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性，目前正處于1期臨床階段。

康寧杰瑞：受挫的KN046和新希望KN026

康寧杰瑞的產(chǎn)品管線(xiàn)由不同研發(fā)階段的腫瘤單克隆抗體、雙抗和ADC組成。目前，康寧杰瑞共有2款雙抗進(jìn)入3期臨床階段，分別為KN046（PD-L1/CTLA-4）、KN026（HER2/HER2）。

圖1 康寧杰瑞產(chǎn)品管線(xiàn)

資料來(lái)源：2024年中期報告

KN046與康方生物的AK104機制相同，但最終走出了完全不同的結局。

KN046為康寧杰瑞的核心管線(xiàn)，KN046推進(jìn)的兩個(gè)適應癥，非小細胞肺癌和胰腺癌都是難啃的骨頭。今年5月，KN046治療胰腺癌的3期臨床試驗KN046-303總生存期結果未達到預設的統計學(xué)終點(diǎn)，宣告失敗。KN046的另一項臨床試驗KN046-301是治療晚期鱗狀非小細胞肺癌的3期臨床，去年301試驗也由于總生存期尚未達到統計學(xué)顯著(zhù)性差異，未能成功揭盲。KN046的臨床進(jìn)展屢屢受挫，未來(lái)一線(xiàn)鱗狀NSCLC能否成功還需要繼續觀(guān)察。

另一款HER2雙抗KN026正在推進(jìn)一線(xiàn)治療乳腺癌、二線(xiàn)及以后治療胃癌的關(guān)鍵臨床。早在2021年，康寧杰瑞就KN026的中國權益與石藥集團達成合作，涉及首付款1.5億元，里程碑金額8.5億元。

此前公布的KN026的2期臨床試驗數據顯示，一線(xiàn)治療乳腺癌，中位PFS為27.7個(gè)月，遠超曲、帕妥珠聯(lián)合的18.5個(gè)月。雖然不同的臨床試驗不能直接比較，但也從側面反映了KN026在一線(xiàn)治療乳腺癌中的優(yōu)效性潛力。

圖2 KN026-201臨床試驗數據

資料來(lái)源：康寧杰瑞2023年業(yè)績(jì)報告

恒瑞：國內首個(gè)PD-L1/TGF-β NDA

今年9月，CDE 受理恒瑞的PD-L1/TGF-β雙抗SHR-1701的上市申請，聯(lián)合氟尿嘧啶類(lèi)和鉑類(lèi)藥物用于局部晚期不可切除、復發(fā)或轉移性胃及胃食管結合部腺癌的一線(xiàn)治療。這也是國內首個(gè)申報上市的 PD-L1/TGF-β雙抗產(chǎn)品。

今年的ESMO會(huì )議上，恒瑞公布了SHR-1701聯(lián)合化療用于晚期G/GEJA的3期臨床研究數據：相較于安慰劑聯(lián)合化療組，具有顯著(zhù)的生存獲益，尤其是在PD-L1 CPS≥5的患者人群中，可以觀(guān)察到更多的獲益趨勢。PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701聯(lián)合化療組的中位生存期16.8個(gè)月，安慰劑組10.4個(gè)月，HR=0.53，p＜0.0001，達到統計學(xué)差異；意向治療人群中，SHR-1701聯(lián)合化療組的中位生存期15.8個(gè)月，安慰劑組11.2個(gè)月，HR=0.66，p＜0.0001，達到統計學(xué)差異。

圖3 PD-L1 CPS≥5的OS數據