12月6日，納斯達克上市公司BioAge Labs（代碼：BIOA）宣布決定終止針對肥胖癥的Azelaprag與Tirzepatide（替爾泊肽）聯(lián)合用藥2期STRIDES研究。
原因是在STRIDES研究中，204名入組患者有11名患者出現轉氨酶升高但無(wú)臨床顯著(zhù)癥狀，所有受試者的給藥都將停止，并且不會(huì )招募其他受試者，入組受試者的臨床隨訪(fǎng)將繼續停藥。全部異常病例均集中在聯(lián)合用藥組，而單用替爾泊肽組未見(jiàn)類(lèi)似情況。
受到消息影響，BioAge在盤(pán)后也是暴跌了67.15%，市值從7.2億美元縮水至2.36億美元。
早在今年9月底，BioAge Labs剛剛實(shí)現納斯達克上市，并且在IPO實(shí)現了超預期募資1.98億美元（原本計劃募資1億美元），基于其核心管線(xiàn)Azelaprag為一款apelin受體激動(dòng)劑在減重及治療肌肉萎縮促進(jìn)肌肉再生的廣闊潛力。
值得注意的是，“全球一哥”禮來(lái)參投了BioAge Labs的D輪1.7億美元的融資并且與其合作開(kāi)展了STRIDES研究，另外BioAge Labs與諾和諾德的司美格魯肽正進(jìn)行合作開(kāi)發(fā)并計劃在2025年上半年聯(lián)合啟動(dòng)二期臨床。如此一來(lái)，BioAge Labs過(guò)去憑借Azelaprag潛力受資本和MNC追捧的熱潮將消散。
Bioage的路線(xiàn)獨樹(shù)一幟
轉氨酶是反映肝細胞損傷的指標，轉氨酶升高意味著(zhù)患者的肝功能出現問(wèn)題，過(guò)去比較典型的例子是多款BTK藥物開(kāi)發(fā)多發(fā)性硬化臨床出現轉氨酶升高導致臨床暫停。對于自免疾病尚且對安全性如此重視，那么對于“減重增肌”的健康人群，自然不愿意因此得不償失。
有一說(shuō)一，BioAge Labs的選擇“減重增肌”開(kāi)發(fā)路線(xiàn)與大部分競爭對手很大差異化。
Azelaprag作為Apelin受體激動(dòng)劑是如何發(fā)揮作用的呢？盡管BioAge Labs沒(méi)有明確披露，但也可以從靶點(diǎn)機制或部分研究窺見(jiàn)一二。
艾帕素（Apelin）是一種因運動(dòng)而釋放分泌的多肽，它通過(guò)與骨骼肌、心臟、和中樞神經(jīng)系統的相互作用調節新陳代謝，調節新陳代謝并促進(jìn)肌肉再生。
Apelin受體屬于GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體）A家族中的一員，研究表明：GPCR偏向性激動(dòng)劑可優(yōu)先激活治療信號通路，規避導致不良副反應的通路，使其具有更好的療效和更低的副作用，在治療代謝紊亂相關(guān)疾病（如肥胖）中具有顯著(zhù)的優(yōu)勢。
在BioAge Labs招股書(shū)也提到，Apelin受體被激活后能夠通過(guò)PI3K、AMPK、β-arrestin等傳遞信號來(lái)參與包括葡萄糖攝取、線(xiàn)粒體生物合成、脂肪酸氧化等代謝過(guò)程。
（圖源：BioAge Labs招股書(shū)）
相對于主流路線(xiàn)阻斷ActRII通路，無(wú)論是“占位”受體還是“消滅”配體，目前開(kāi)發(fā)分子均以抗體和融合蛋白為主，大多數治療方式為靜脈注射，少數如來(lái)凱醫藥LAE102和禮來(lái)收購而來(lái)的Bima正在進(jìn)行皮下注射劑型的臨床研究。BioAge Labs的優(yōu)勢在于A(yíng)zelaprag其為口服劑型且易于生產(chǎn)（成本較低），還可能與Incretin類(lèi)藥物（如GLP-1）或其他機制聯(lián)用。
過(guò)去Azelaprag所展現出來(lái)的潛力實(shí)則不可小覷，在一項21名65歲健康老人增肌的臨床試驗中（其采用臥床休息10天來(lái)模擬肌肉和功能衰老，有研究表明該項舉措可減少腿部瘦肉和降低氧化代謝水平），使用Azelaprag受試者未觀(guān)察到大腿腿圍或肌肉的顯著(zhù)減少，而安慰劑組受試者則觀(guān)察到肌肉的顯著(zhù)減少，幅度大約在6-8%。
Azelaprag臨床暫停后，押注ActRII通路的“減重增肌”玩家們將失去一個(gè)潛在最大的競爭對手，亦將有意入局減重或增肌領(lǐng)域的MNC目光聚焦在A(yíng)ctRII通路的布局。
巨頭們的“伴侶”布局
Azelaprag的失利代表禮來(lái)“減脂增肌”的廣泛落子隕落一顆，這對于禮來(lái)而言大概率是稀松平常，本身其打的就是“賽馬”策略。而對于已經(jīng)和禮來(lái)合作的減脂增肌玩家來(lái)說(shuō)，做出來(lái)數據被BD或者收購的可能性進(jìn)一步加大。
禮來(lái)目前布局或合作的“減脂增肌”方向的分子，除了BioAge Labs的Azelaprag之外，還有去年收購的Versanis公司的Bimagrumab和剛剛開(kāi)展臨床合作的來(lái)凱醫藥LAE102。
無(wú)論是Bima還是LAE102，ActRII通路中阻斷ActRII受體的策略，只是機制在強A或者強B層面有所區別。
另外，禮來(lái)收購的Bima已有臨床數據中腹瀉、肌肉痙攣發(fā)生率較高，并且過(guò)往出現因不良反應事件導致研究中止的案例。由Bima潛在安全性風(fēng)險引發(fā)的再并購需求實(shí)際上并不小，這也是禮來(lái)在并購Bima后選擇再去和來(lái)凱醫藥LAE102開(kāi)啟臨床合作的原因，畢竟LAE102在過(guò)往的臨床前試驗和已有的一期臨床軌跡中展現出同類(lèi)最佳藥物的潛力。
不過(guò)，12月4日禮來(lái)公布替爾泊肽在減重頭對頭臨床擊敗諾和諾德的司美格魯肽之后，減重伴侶的BD或M&A事件將進(jìn)一步增長(cháng)。
反觀(guān)諾和諾德，其在減重藥物差異化布局上，率先選擇了食欲抑制類(lèi)藥物的布局，去年分別收購了Inversago和Embark Biotech，兩家公司核心管線(xiàn)均與食欲控制有關(guān)，前者核心管線(xiàn)為口服CB1反向激動(dòng)劑INV-202，后者則為一款小分子能量消耗激活劑。
當然，這并不意味著(zhù)諾和諾德未來(lái)沒(méi)有布局增肌減脂的伴侶的需求，目前已經(jīng)有部分開(kāi)發(fā)者開(kāi)啟了自家分子與司美格魯肽的聯(lián)用，比較典型的是再生元。再生元圍繞減脂增肌開(kāi)發(fā)了數條管線(xiàn)，進(jìn)入臨床二期的有Trevogrumab（MSTN）和Garetosmab（Activin A抗體），在臨床二期中均采取聯(lián)用司美格魯肽的策略以提升減重質(zhì)量。
而“腳踏兩條船”的減重伴侶開(kāi)發(fā)者大有人在，前述的BioAge Labs便分別與禮來(lái)、諾和諾德開(kāi)啟臨床合作，畢竟同時(shí)抱上兩家最大GLP-1生產(chǎn)商的大腿，有助于后續的溢價(jià)“賣(mài)身”和遠期的商業(yè)化。
國產(chǎn)的增肌力量
掃貨中國正在日漸成為MNC和眾多海外藥企“低成本試錯”補短板的共識，同樣在減重增肌領(lǐng)域也不例外。目前盡管尚未有對應創(chuàng )新分子對外授權，但部分Biotech閨中的國產(chǎn)分子潛力十足。
老生常談的是來(lái)凱醫藥LAE102，目前投資者或許在焦急的等待其一期臨床的數據，其即將在2024年底至2025年中之間公布SAD和MAD數據。早前，來(lái)凱醫藥已經(jīng)發(fā)布公告稱(chēng)已經(jīng)在低劑量組中就觀(guān)察到靶點(diǎn)結合的早期跡象和預期的PD生物標志物變化，這使得LAE102取得優(yōu)異成績(jì)的可能性大大增加。
進(jìn)度靠前的除了來(lái)凱醫藥的LAE102，還有即將進(jìn)入臨床宜明昂科的IMC-003，這是一款靶向ActRIIA受體的Fc融合蛋白。從已經(jīng)披露的臨床前數據看，其與默沙東肺動(dòng)脈高壓Sotatercept相比有更強的靶點(diǎn)結合活性及靶點(diǎn)阻斷活性，同時(shí)在臨床前模型中接受該分子治療能使骨骼肌顯著(zhù)增加，有助于增肌減脂。
在CD47靶點(diǎn)上，宜明昂科利用一個(gè)經(jīng)改造的CD47結合域和一個(gè)IgG1 Fc片段的融合蛋白設計規避了CD47單抗常見(jiàn)的紅細胞結合安全性風(fēng)險，投資者或許可以期待一下公司在A(yíng)ctRII通路上公司能用融合蛋白路線(xiàn)玩出什么“花活”。
結語(yǔ)：Azelaprag的失利僅僅是大賽道的小插曲，2025年上半年全球將迎來(lái)“減重增肌”領(lǐng)域的密集催化，包括禮來(lái)Bima聯(lián)用司美格魯肽的二期數據讀出、Scholar Rock公司Apitegromab聯(lián)用GLP-1治療肥胖患者二期臨床數據讀出、再生元Trevogrumab和Garetosmab兩款藥物讀出二期數據，任何一個(gè)好的數據都將引爆這個(gè)領(lǐng)域的BD或者并購交易，而映射機會(huì )則是要靠投資者細細挖掘。
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