癌癥是人類(lèi)死亡的主要原因之一，而衰老是生物體走向死亡的表現之一，這兩者之間是否有著(zhù)神奇的聯(lián)系？
事實(shí)上，長(cháng)久以來(lái)，癌癥認為是一種衰老相關(guān)疾病，因為癌癥發(fā)病率通常隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而穩步上升。
然而，2024年12月4日，一項發(fā)表于 Nature 的最新研究卻表明，衰老對于癌癥發(fā)生更像是一把“雙刃劍”。這篇論文來(lái)自美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）的 Tuomas Tammela 教授團隊（博士后壯雪倩為第一作者），論文題為：Ageing limits stemness and tumorigenesis by reprogramming iron homeostasis.
該研究表明，在衰老的早期，癌癥的發(fā)病率會(huì )提高；但在衰老后期，衰老的基因組調控導致細胞干性下降，反而會(huì )抑制癌癥的發(fā)生發(fā)展。其中，與鐵相關(guān)的細胞分子機制發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用，這些發(fā)現或將有助于開(kāi)發(fā)一種全新的預防和治療癌癥的新策略。
癌癥和衰老在人類(lèi)身上有共同的特征，包括DNA損傷、代謝變化和慢性炎癥等等。隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，人體細胞會(huì )逐漸積累促進(jìn)癌癥的“驅動(dòng)”突變。這些基因變化促進(jìn)腫瘤的形成和癌細胞向遠處器官的遷移，并最終導致死亡。
然而，衰老并非一直促進(jìn)癌癥的發(fā)生，當一個(gè)人達到80-85歲時(shí)，我們會(huì )觀(guān)察到相反的趨勢，即衰老與較低的癌癥發(fā)展傾向有關(guān)。但這背后的分子機制一直未被揭示。
在這項最新研究中，為了探究癌癥發(fā)病率隨年齡先增后減的具體原因，研究團隊對肺腺癌小鼠模型進(jìn)行了探索。肺腺癌是一種常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型，約占全球所有癌癥死亡人數的7%。
研究團隊將驅動(dòng)突變引入肺泡結構的干細胞中，稱(chēng)為AT2細胞。這些細胞還可以幫助組織在受傷后再生，并且是導致人類(lèi)肺腺癌發(fā)展的細胞類(lèi)型。為了誘導腫瘤，研究團隊對原癌基因KRAS進(jìn)行了G12D突變（KRASG12D），并敲除了抑癌基因p53。
令人驚訝的是，與攜帶上述突變的年輕小鼠相比，攜帶這些突變的老年小鼠的存活率更高，肺腫瘤的發(fā)生率降低，這表明AT2細胞的腫瘤促進(jìn)潛力隨著(zhù)年齡的增長(cháng)反而下降了。此外，對分離的AT2細胞的進(jìn)一步分析表明，干細胞在衰老過(guò)程中會(huì )發(fā)生基因組變化，這會(huì )導致細胞干性的喪失。更簡(jiǎn)單的說(shuō)，這些細胞喪失了產(chǎn)生腫瘤的能力。
研究團隊進(jìn)一步探究了衰老AT2細胞干性喪失和腫瘤形成潛力的分子基礎。他們使用單細胞mRNA測序來(lái)評估基因表達水平，發(fā)現衰老的和年輕的AT2細胞之間存在顯著(zhù)差異。例如，核蛋白轉錄調控因子1（Nupr1）在衰老的AT2細胞中高表達。Nupr1激活特定基因的表達，其中一些基因參與鐵水平調節，包括鐵螯合蛋白脂鈣素-2（Lcn2）。因此，與年輕的AT2細胞相比，在衰老的AT2細胞中，鐵的可用性降低。
進(jìn)一步的研究表明，敲除Nupr1基因恢復了老年小鼠的腫瘤進(jìn)展，這證明了Nupr1的激活表達抑制了衰老的AT2細胞形成腫瘤的能力。在體外細胞實(shí)驗中，在細胞培養基中添加鐵螯合劑時(shí)，同樣抑制了腫瘤形成；相反，重新補充鐵又恢復了腫瘤組織的形成。
這些正反相互印證的結果表明，鐵促進(jìn)了年輕的AT2干細胞形成腫瘤，而衰老的AT2細胞因為鐵缺乏而抑制了細胞干性，因此無(wú)法形成腫瘤。
值得一提的是，鐵死亡（Ferroptosis ）是一種鐵依賴(lài)性的，區別于細胞凋亡、自噬和焦亡的新型細胞程序性死亡方式，同時(shí)也是近年來(lái)的研究熱門(mén)領(lǐng)域。因此，衰老和年輕的AT2細胞中鐵可用性的差異促使研究團隊進(jìn)一步探究了鐵死亡是否在其中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
研究團隊發(fā)現，衰老的AT2細胞對鐵死亡具有抵抗力，而年輕的AT2細胞則十分敏感。論文第一作者壯雪倩博士表示，這說(shuō)明細胞的生物學(xué)特性隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而變化，其對藥物的敏感性也隨之變化。
此外，該研究還發(fā)現，衰老相關(guān)的特定增強子位點(diǎn)的DNA低甲基化修飾與NUPR1表達增加相關(guān)，這些發(fā)現為衰老AT2細胞中Nupr1和Lcn2表達升高提供了細胞和分子機制層面上的證據。在年輕的AT2細胞中，通過(guò)藥物抑制或基因抑制DNA甲基化酶，將導致其基因表達譜與衰老的AT2細胞相似。
研究團隊表示，在COVID-19大流行之后，數百萬(wàn)被感染的人群未從肺部損傷中恢復過(guò)來(lái)，而這項研究表明，補充鐵可以幫助肺再生，或許是一種潛在的康復療法。此外，這些結果還表明，在癌癥預防方面，年輕人可能比老年人更危險，在年輕時(shí)注意防范尼 古丁、紫外線(xiàn)照射以及其他明顯的致癌物質(zhì)可能對預防癌癥至關(guān)重要。
總的來(lái)說(shuō)，這項發(fā)表于 Nature 的研究表明，衰老對于癌癥發(fā)生更像是一把“雙刃劍”：一方面，衰老的個(gè)體積累了更多的促進(jìn)癌癥的“驅動(dòng)”突變；另一方面，衰老通過(guò)降低鐵的可用性來(lái)抑制腫瘤干細胞的細胞干性來(lái)阻止腫瘤的發(fā)生發(fā)展。
論文第一作者壯雪倩博士表示，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，人們更可能患上癌癥，但與許多類(lèi)型的癌癥一樣，大多數人在70歲左右被診斷出肺癌，而一旦到了80或85歲，其發(fā)病率又開(kāi)始下降。而這項研究有助于揭開(kāi)背后的原因——衰老細胞失去了更新能力，因此也就失去了在癌癥中發(fā)生的失控生長(cháng)。
這些研究結果指導了癌癥臨床管理和再生醫學(xué)的治療途徑。例如，鐵死亡相關(guān)的腫瘤療法可能在年輕人中比老年人更有效。此外，這項研究還提出了一個(gè)新問(wèn)題——是否可以調控鐵的可用性以降低患癌癥的風(fēng)險或促進(jìn)長(cháng)壽？這有待在其他癌癥類(lèi)型、其他實(shí)驗模型以及臨床試驗中進(jìn)行進(jìn)一步驗證。
參考鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08285-0
https://www.nature.com/articles/d41586-024-03721-7
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