上周，Applied Therapeutics的核心管線(xiàn)govorestat的新藥上市申請(NDA)收到了FDA發(fā)出的完整回應函（CRL），批準拒絕上市。
關(guān)于為何被拒，CRL中只是提及了臨床應用缺陷（deficiencies in the clinical application），具體原因并未披露。
而在同一天，Applied還收到了FDA發(fā)出的一封警告信，從這封警告信中，也能看出為何FDA在取消召開(kāi)Adcomm后，仍做出了拒絕批準govorestat上市的決定。
警告信中的指控
警告信中指出了兩個(gè)問(wèn)題：臨床數據被刪除，以及給藥劑量錯誤。
FDA在對govorestat的臨床數據進(jìn)行審查期間，該公司報告，其一個(gè)臨床中心數據被其委托的第三方供應商刪除，盡管Applied采取了補救措施，但其中11位患者的臨床數據無(wú)法以電子格式恢復。
這致使FDA無(wú)法訪(fǎng)問(wèn)、復制和核實(shí)其有關(guān)臨床試驗的記錄和報告，驗證其在檢查期間所收集數據的有效性和完整性。
此外，在FDA還指出Applied沒(méi)有提供“有關(guān)govorestat安全性和有效性評價(jià)的任何其他分析和描述”。
具體而言，FDA在審查期間發(fā)現，其中一個(gè)臨床中心的患者被給予了錯誤的藥物劑量，2021年3月至6月期間，至少有19名患者在3個(gè)月接受的實(shí)際給藥劑量低于試驗方案規定劑量（80%），而該公司未能向FDA提供有關(guān)“錯誤劑量的性質(zhì)和程度”的信息。
針對這些問(wèn)題，Applied表示已經(jīng)在之前與FDA的溝通中得到了解決，公司打算在未來(lái)15個(gè)工作日內對此作出回應。
govorestat是Applied開(kāi)發(fā)的一種具有中樞神經(jīng)系統滲透性的醛糖還原酶抑制劑（ARI），被開(kāi)發(fā)用于治療多種罕見(jiàn)的神經(jīng)系統疾病，包括半乳糖血癥、山梨醇脫氫酶缺乏癥（SORD）和磷酸甘露糖變位酶2-先天性糖基化障礙（PMM2-CDG）。
半乳糖血癥是govorestat的首發(fā)適應癥。2024年2月，govorestat治療半乳糖血癥的NDA獲得了FDA受理，并獲得了優(yōu)先審評。如果獲得批準，govorestat將是首個(gè)治療半乳糖血癥藥物。
2024年2月，govorestat治療半乳糖血癥的NDA獲得了FDA受理，并獲得了優(yōu)先審評。不過(guò)在去年Ⅲ期臨床試驗失敗后，今年3月，FDA把上審評期延長(cháng)了三個(gè)月，理由是需進(jìn)一步審查之前提交數據的補充分析。
此外，FDA也曾計劃在2024年10月召開(kāi)專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )（adcomm）來(lái)針對govorestat的上市批準進(jìn)行討論。不過(guò)在今年9月FDA又改變了主意，取消了adcomm召開(kāi)。
然而，在2024年11月27日，FDA因其臨床應用缺陷拒絕批準上市，消息披露當天，Applied股價(jià)盤(pán)后暴跌近80%。
收到CRL后，該公司還表示計劃與FDA會(huì )面，探討重新提交NDA或對該決定提出上訴的可能性。
不過(guò)從FDA發(fā)出的這封警告信看來(lái)，短期內govorestat上市無(wú)望。
可能沒(méi)有退路
從管線(xiàn)布局來(lái)看，Applied似乎沒(méi)有給自己留有退路，除了govorestat之外，公司的另外兩條管線(xiàn)AT-001和AT-003也都為醛糖還原酶抑制劑。
AT-001已經(jīng)推進(jìn)到了臨床Ⅲ期階段，不過(guò)，最近報告的消息看起來(lái)也不算樂(lè )觀(guān)，2024年1月，AT-001治療糖尿病心肌病ARISE-HF的Ⅲ期臨床沒(méi)有達到主要終點(diǎn)，隨后公司表示以外部合作方式開(kāi)發(fā)AT-001。
govorestat能否取得監管認可決定了公司是否可以繼續走下去。截至2024年9月30日，公司現金及現金等價(jià)物、以及短期投資共計9890萬(wàn)美元。
除了半乳糖血癥外，Applied正在準備Govorestat另一個(gè)適應癥的上市計劃。
今年2月，Govorestat治療山梨醇脫氫酶缺乏癥（SORD）的Ⅲ期臨床INSPIRE試驗達到了主要終點(diǎn)和幾個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)。基于迄今為止的臨床數據，公司計劃在2025年第一季度初提交針對該適應癥的新藥上市申請。
參考出處
https://www.biospace.com/fda/fda-warns-applied-therapeutics-of-objectionable-conditions-in-govorestat-study
https://appliedtherapeutics.gcs-web.com/static-files/b7f63e5f-8834-46e0-a96a-508b02d72588
https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/applied-therapeutics-inc-696833-12032024
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