據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，全世界約有3億人慢性感染乙型肝炎病毒（HBV），每年因此導致的死亡人數(shù)超過80萬，是當前面臨的重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。
盡管有預防性疫苗，但乙型肝炎仍然是全球慢性肝炎、肝硬化和肝細胞癌的主要病因，目前的治療方法只能有限地清除病毒，因此需要終身治療。乙型肝炎患者抗病毒治療的理想目標是實現(xiàn)功能性治愈，其特征是對HBV病毒DNA的持續(xù)抑制以及血清乙肝表面抗原（HBsAg）的消失。但不幸的是，實現(xiàn)慢性HBV感染治愈非常困難，即使經過長期治療，目前的抗病毒藥物的治愈率也只有5%。
Xalnesiran是由羅氏公司和Dicerna公司合作開發(fā)的一種小干擾RNA（siRNA）藥物，能夠靶向乙型肝炎病毒（HBV）基因組保守區(qū)域從而沉默多個HBV轉錄本，在聯(lián)合或不聯(lián)合免疫調節(jié)劑的情況下，可能對慢性HBV感染患者有效。
2024年12月4日，南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院侯金林教授、羅氏公司Katerina Glavini博士，以及復旦大學附屬華山醫(yī)院張文宏教授、上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院謝青教授、吉林大學第一醫(yī)院華瑞教授、四川大學華西醫(yī)院唐紅教授等在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表了題為：Xalnesiran with or without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B 的臨床研究論文。
該研究開展了一項2期、多中心、隨機、對照、適應性、開放標簽平臺試驗，在接受核苷/核苷酸類似物（NA）治療后達到病毒學抑制的慢性HBV感染者中進行為期48周的的治療，159名感染者被隨機分為5組，分別接受100 mg Xalnesiran（第1組）、200 mg Xalnesiran（第2組）、200 mg Xalnesiran + 150 mg Ruzotolimod（第3組）、200 mg Xalnesiran + 180 μg 聚乙二醇干擾素α-2a（第4組）、單獨使用核苷/核苷酸類似物（NA）（第5組），5組感染者均每天口服核苷/核苷酸類似物（NA）。
Xalnesiran每4周皮下注射一次，為期48周，Ruzotolimod（一種TLR7激動劑）隔天口服一次，2個周期各12周（第13-24周和第37-48周）。聚乙二醇干擾素α-2a每周皮下注射一次，持續(xù)48周。在治療后48周隨訪期間，所有參與者都要繼續(xù)每天口服NA，至少48周，直到達到NA停藥標準為止，并對停止NA治療的參與者進行嚴格監(jiān)測，如果符合重新開始治療標準，則重新開始NA治療。
該臨床實驗的主要療效終點是治療結束后24周時的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）轉陰（HBsAg水平<0.05 IU/ml），次要終點包括治療過程中HBsAg陰轉（HBsAg水平<0.05 IU/ml）和血清學轉換（HBsAg陰轉和anti-HBsAb≥10 IU/L）率，同時還還評估了治療的安全性。
在159名參與者中（第1到第5組分別為30、30、34、30和35名參與者），第1組7%的參與者、第2組3%的參與者、第3組12%的參與者、第4組23%的參與者和第5組0%的參與者在治療結束后24周時達到了主要療效終點。
在治療結束后24周時，第1至第5組分別有3%、0%、3%、20%和0%的參與者發(fā)生了HBsAg血清學轉換。有伴或不伴血清學轉換的HBsAg轉陰僅發(fā)生于篩查HBsAg水平低于1000 IU/ml的參與者。
在第1至第5組中，分別有17%、10%、18%、50%和6%的參與者發(fā)生了3級或4級不良事件，最常見的不良事件是丙氨酸轉氨酶水平升高。
總的來說，在接受核苷/核苷酸類似物（NA）治療后出現(xiàn)病毒學抑制的慢性HBV感染參與者中，在治療結束后24周時，有相當大比例的參與者接受Xalnesiran聯(lián)合免疫調節(jié)劑治療后出現(xiàn)HBsAg轉陰，但3級或4級不良事件并不少見。
這項臨床研究結果不僅在國際上首次充分、科學地證實了聯(lián)合病毒抑制和免疫激活雙重策略對于提高乙肝治愈率的關鍵作用，為全球乙肝患者帶來了新的治療選擇和希望，同時也彰顯了我國科研團隊在乙肝治療領域的卓越成就和深厚實力。
論文鏈接：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2405485
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