胰腺導管腺癌（PDAC）是胰腺癌的主要類(lèi)型，起病隱匿、遠端轉移早、預后差，預計到2025年將成為癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。糖、脂、氨基酸等代謝紊亂是導致PDAC高病死率的重要原因，也是PDAC臨床試驗結果不理想的主要原因。
即使在有氧的情況下，PDAC細胞也表現出能量代謝模式的改變，例如糖酵解增強，這一現象也被稱(chēng)為“瓦博格效應”（Warburg effect）。這一代謝轉變支持快速增殖的癌細胞的高能量需求，并進(jìn)一步與癌癥特征（例如治療抵抗、轉移和侵襲）相互關(guān)聯(lián)。
PDAC細胞還在腫瘤微環(huán)境（TME）中廣泛促進(jìn)非癌細胞的代謝重排，以實(shí)現營(yíng)養支持、代謝廢物清除和免疫逃逸，從而促進(jìn)其生長(cháng)和生存。靶向PDAC中這些代謝異常，正在被探索作為潛在治療策略。
2024年12月3日，國家納米科學(xué)中心聶廣軍研究員、李一葉研究員等在 Nature 子刊 Nature Communications 上發(fā)表了題為：Dual rectification of metabolism abnormality in pancreatic cancer by a programmed nanomedicine 的研究論文。
該研究設計了一種程序化納米系統，以雙重糾正過(guò)表達葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）和CD71的胰腺導管腺癌（PDAC）細胞和胰腺星狀細胞（PSC）的代謝異常，用于腫瘤治療。該納米系統是基于腫瘤微環(huán)境響應性脂質(zhì)體包裹NF-κB抑制劑（TPCA-1）和CD71適配體連接的Glut1 siRNA。TPCA-1可使活化的PSC逆轉為靜止狀態(tài)，從而阻止PSC對PDAC細胞的代謝支持，并促進(jìn)siRNA的PDAC細胞靶向遞送。
在原位異種移植小鼠模型中，該程序化納米系統抑制了有氧糖酵解和氧化磷酸化的增強，從而增強了抗PDAC的療效。
活化的胰腺星狀細胞（PSC）是PDAC的主要基質(zhì)細胞，占基質(zhì)的50%，廣泛參與PDAC的代謝失衡，包括基質(zhì)重編程和能量代謝。PSC過(guò)度分泌的致密的細胞外基質(zhì)（ECM）形成物理障礙，導致組織間液體壓力增加、血液灌流受損、細胞缺氧、營(yíng)養物質(zhì)和藥物輸送受阻。此外，PSC和PDAC細胞之間的代謝相互作用是PDAC進(jìn)展的關(guān)鍵因素。
PDAC細胞激活的PSC重寫(xiě)其代謝特征成為有氧糖酵解，產(chǎn)生乳酸和非必需氨基酸等營(yíng)養物質(zhì)，為PDAC細胞內的三羧酸（TCA）循環(huán)和氧化磷酸化（OXPHOS）提供燃料，這一現象被稱(chēng)為“反向瓦博格效應”（reverse Warburg effect）。
這種代謝共生強調了TME中基質(zhì)細胞和癌細胞之間復雜的代謝串擾和合作，最終支持PDAC的生長(cháng)和進(jìn)展。
NF-κB是一種轉錄因子，是多種關(guān)鍵信號通路（例如PI3K/AKT和mTOR）的核心整合體（integrator），并協(xié)調PDAC中葡萄糖、氨基酸、脂質(zhì)和線(xiàn)粒體代謝重排。NF-κB對癌細胞中葡萄糖的可利用性有很好的反應。葡萄糖剝奪可觸發(fā)NF-κB信號激活，上調葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）表達，從而增強PDAC細胞的葡萄糖攝取。隨后，活化的NF-κB信號通路將細胞能量代謝重定向到OXPHOS，以?xún)?yōu)化可利用資源的利用，以維持細胞生存和能量生產(chǎn)，這對PDAC的進(jìn)展至關(guān)重要。因此，NF-κB信號通路及其后續的糖代謝適應有望成為糾正PDAC能量代謝異常的靶點(diǎn)。
此外，據報道，PDAC細胞來(lái)源的半乳糖凝集素-3（galectin-3）通過(guò)激活NF-κB信號通路激活胰腺星狀細胞（PSC）并促進(jìn)細胞外基質(zhì)（ECM）生成，從而促進(jìn)兩種細胞之間的串擾和促結締組織增生性微環(huán)境的重塑。NF-κB信號通路在代謝重編程和基質(zhì)重塑中的深入參與為改善治療提供了機會(huì )。
在這項最新研究中，研究團隊展示了一種基于陽(yáng)離子脂質(zhì)體的TME/PDAC細胞序貫靶向納米系統（T-AsiG-CPL），共遞送選擇性NF-κB抑制劑TPCA-1，以及CD71適配子和Glut1 siRNA（siG）通過(guò)二硫鍵連接的雜化核苷酸序列（AsiG），以恢復PDAC能量和基質(zhì)代謝穩態(tài)。
如下圖所示，T-AsiG-CPL在酸性腫瘤微環(huán)境（TME）中分解，導致TPCA-1和AsiG的釋放。TPCA-1誘導活化的PSC向靜息狀態(tài)逆轉，并減少ECM沉積，促進(jìn)AsiG在腫瘤組織深部的二次遞送。AsiG隨后靶向過(guò)表達CD71受體的PDAC細胞，并在二硫鍵斷裂時(shí)釋放siG以響應細胞內的高濃度谷胱甘肽（GSH）。
沉默Glut1降低了PDAC細胞的葡萄糖攝取并介導了有氧糖酵解的減弱，而在糖剝奪條件下NF-kB激活誘導的OXPHOS增強被TPCA-1進(jìn)一步阻斷。抑制NF-kB和敲低Glut1也協(xié)同阻斷PSC和PDAC細胞間的物質(zhì)和能量交換。同時(shí)解決基質(zhì)和能量代謝異常的策略有望改善PDAC的治療效果。
此外，該研究為揭示PSC和T3M4細胞（GLUT1過(guò)表達的人PDAC細胞系）之間的能量代謝串擾，以及通過(guò)量身設計的納米系統調節它們之間的串擾提供了有益的嘗試。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-54963-y
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