線(xiàn)粒體（Mitochondria）是細胞內的“能量工廠(chǎng)”，線(xiàn)粒體功能障礙是衰老的關(guān)鍵標志，可導致生理衰退和慢性疾病。線(xiàn)粒體鈣單向轉運蛋白（MCU） 是一種位于線(xiàn)粒體內膜上的蛋白質(zhì)復合體，主要負責將細胞質(zhì)中的鈣離子（Ca2+）運輸到線(xiàn)粒體基質(zhì)中。在骨骼肌中，由MCU調節的線(xiàn)粒體鈣離子（mtCa2+）攝取，在氧化代謝和ATP的產(chǎn)生中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。
年齡相關(guān)的線(xiàn)粒體活性下降與肌少癥（Sarcopenia）相關(guān)，肌少癥的特征是肌肉量、力量和功能減少。雖然運動(dòng)和營(yíng)養補充可減少肌少癥，但靶向mtCa2+攝取的直接治療策略仍未得到探索。富含多酚類(lèi)物質(zhì)的飲食顯示出治療肌少癥的前景，但其分子機制尚不清楚。因此，還需要通過(guò)進(jìn)一步研究來(lái)開(kāi)發(fā)增強線(xiàn)粒體生物能的干預措施，以解決年齡相關(guān)的肌肉功能障礙。
2024年11月26日，雀巢研究所和意大利帕多瓦大學(xué)的研究人員合作，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Mitochondrial calcium uptake declines during aging and is directly activated by oleuropein to boost energy metabolism and skeletal muscle performance 的研究論文。
該研究表明，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，線(xiàn)粒體的鈣攝取會(huì )下降，而橄欖苦苷（Oleuropein）會(huì )直接激活線(xiàn)粒體的鈣攝取，從而促進(jìn)能量代謝和骨骼肌的表現。
該研究確立了線(xiàn)粒體鈣單向轉運蛋白（MCU） 依賴(lài)的mtCa2+攝取的調節作為一種新型衰老機制，首次證明了橄欖苦苷是一種first in class的通過(guò)直接激活MCU和高度特異性的線(xiàn)粒體生物能學(xué)來(lái)提高肌肉性能和防止肌肉衰老的天然分子，具有臨床轉化潛力。
最近的研究發(fā)現，在人類(lèi)骨骼肌中，mtCa2+和MCU活性的增加與不同類(lèi)型運動(dòng)訓練所引起的線(xiàn)粒體適應性變化有關(guān)，刺激mtCa2+的攝取足以驅動(dòng)這些適應性變化。相反，mtCa2+的攝取對于正常肌肉代謝和收縮功能來(lái)說(shuō)是限制性的，在骨骼肌中敲除MCU基因會(huì )降低線(xiàn)粒體的氧化能力，減少肌肉力量和運動(dòng)表現。
此外，MCU復合物的調節亞基還能精細調節肌肉生理功能，例如，在骨骼肌中特異性敲除線(xiàn)粒體鈣攝取蛋白1（MICU1）會(huì )破壞線(xiàn)粒體鈣離子攝取，影響能量代謝，導致肌纖維損傷和肌肉無(wú)力及疲勞。人類(lèi)遺傳學(xué)也證實(shí)了MCU復合物介導的mtCa2+攝取在肌肉生理學(xué)中發(fā)揮核心作用。MICU1的單基因突變會(huì )導致罕見(jiàn)遺傳病，具有肌病表型，表現為嚴重的疲勞和倦怠。
這些研究共同強調了mtCa2+調節與骨骼肌健康之間穩固的聯(lián)系，但MCU在肌肉萎縮癥等慢性疾病和衰老方面的作用尚未得到充分理解，也沒(méi)有可用于激活MCU以提高mtCa2+的可轉化的治療工具和干預措施。
在這項研究中，研究團隊發(fā)現，在模式生物和人類(lèi)中，隨著(zhù)年齡增長(cháng)，線(xiàn)粒體鈣單向轉運體調節因子1 （MCUR1）下調，從而導致mtCa2+攝取能力下降。在細胞和體內的遺傳挽救實(shí)驗表明，MCUR1的降低直接導致線(xiàn)粒體能量代謝受損。
為了解決上述問(wèn)題，研究團隊篩選了5000個(gè)存在于食物中的天然生物活性分子，并發(fā)現來(lái)自橄欖的天然多酚類(lèi)物質(zhì)橄欖苦苷（Oleuropein，OLE）是一種有效的和選擇性的線(xiàn)粒體鈣單向轉運蛋白（MCU） 激活劑，對骨骼肌具有治療潛力。
具體來(lái)說(shuō)，橄欖苦苷通過(guò)直接將其去糖基化代謝產(chǎn)物與MCU的MICU1亞基結合來(lái)刺激mtCa2+的攝取，誘導急性增能效應和慢性適應，從而增加體內的氧化代謝和肌肉性能。橄欖苦苷還克服了年齡相關(guān)的MCUR1依賴(lài)性mtCa2+受損，并挽救了老年小鼠的線(xiàn)粒體活性和身體性能。
總的來(lái)說(shuō)，該研究確立了MCU依賴(lài)的mtCa2+攝取的調節作為一種新型的衰老機制，并首次證明了橄欖苦苷是一種first in class的通過(guò)直接激活MCU和高度特異性的線(xiàn)粒體生物能學(xué)來(lái)提高肌肉性能和防止肌肉衰老的天然分子。橄欖苦苷具有良好的安全性和對肌少癥和衰老的益處，因此具有臨床應用轉化潛力。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00417-0
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