全球腫瘤重磅炸彈Top10正在面臨前所未有的沖擊。

       如下圖所示，超過(guò)半數的Top10腫瘤藥物在未來(lái)5年內將遭遇專(zhuān)利懸崖。

       更危險的是，Top10的迭代藥物也正在摩拳擦掌，更有部分Top10藥物已經(jīng)在頭對頭臨床中被擊敗成為背景板。

       如今中國biotech/biopharma正在成為沖擊的“輔助力量”。2023年，中國腫瘤藥物臨床數量超過(guò)美國，而國外各大藥企近年來(lái)在國內“批發(fā)”腫瘤管線(xiàn)的現象也在井噴。可以預見(jiàn)的是，全球腫瘤重磅炸彈Top10的格局，未來(lái)將迎來(lái)一次大洗牌。

       PD-(L)1的時(shí)代將要過(guò)去？

       K藥被FDA獲批于2014年9月，O藥被FDA獲批于2015年4月，T藥（tecentriq）獲批于2016年，這也是上文所述，免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物開(kāi)始井噴，大家看到了PD-1能夠拓展的適應癥之廣，并且能和諸多靶向藥，化療藥物聯(lián)用，是腫瘤治療藥物的全能之星。K藥能夠創(chuàng )造銷(xiāo)售額的奇跡，是其廣泛的適應癥癌種決定的。

       但是，K藥被擊敗了，在最大的癌種之一——NSCLC的一線(xiàn)療法上，并且HR不是統計學(xué)擦邊意義的0.8左右，達到了0.51。如果要迭代PD-1類(lèi)型的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，需要的路徑有幾條：1）將PD-1和VEGF這類(lèi)別的功能的抗體靶點(diǎn)進(jìn)行組合，然后在大癌種上做出比K藥更優(yōu)異的效果；2）將PD-1和CTLA-4、TIGIT、4-1BB這類(lèi)同類(lèi)型的免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行組合，然后做出比K藥更強的細胞免疫刺激效用，進(jìn)而做出更好的療效；3）當然，目前還有第三條更新的路——信達的IBI-363，一款全新的融合蛋白，主要針對PD-1和IL-2 biaα兩個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行組合，現在來(lái)看能夠打出非常不錯的對T細胞刺激的“戰績(jì)”。

       如前文所說(shuō)，目前國內biotech/biopharma們在腫瘤領(lǐng)域的布局已經(jīng)到了不容忽視的程度，這個(gè)時(shí)代，中國的biotech將會(huì )在全球腫瘤管線(xiàn)中占有舉足輕重的作用。根據IQVIA發(fā)布的《Global Oncology Trends 2024》，2023年位于中國總部的藥企開(kāi)啟的腫瘤學(xué)臨床試驗已經(jīng)超過(guò)了美國：中國占比35%，美國占比34%。而在五年前，這個(gè)數字僅僅是20%，2008年，這個(gè)數字僅僅是1%。

（圖片來(lái)源：Global Oncology Trends 2024）

       國內Biotech如康方生物在把握PD-1藥物的迭代趨勢占盡先機，布局AK112和AK104撐起了一片天，連胰腺癌這個(gè)K藥沒(méi)涉及的幾乎是免疫療法的無(wú)人區，AK104都有涉及。而AK112更是在國內以頭對頭三期臨床戰勝了K要進(jìn)行了真正意義上系統性的迭代，同時(shí)借助各方優(yōu)勢進(jìn)行募資進(jìn)而擴大臨床適應癥，以求更進(jìn)一步。檢索clinical trial網(wǎng)站，AK112的臨床數量有著(zhù)46項。

       因為AK112所展現出的潛力，該靶點(diǎn)的雙抗已經(jīng)到了近乎需要腫瘤布局pharma們人手一個(gè)的程度，最值得關(guān)注的是BD普米斯PM8002的BioNTech，在最新的研發(fā)日PPT中，BioNTech將其形容為之后腫瘤戰略的骨干，足見(jiàn)其對該藥物的信心；而K藥的權益所有者默沙東都在中國B(niǎo)D了禮新的PD-1×VEGF雙抗，足以見(jiàn)MNC對該路線(xiàn)認可。

       除了在雙抗上布局之外，MNC們也在做著(zhù)其它的努力盡全力為重磅炸彈續命。例如近日K藥皮下制劑的III期臨床大獲成功。除了K藥之外，O藥的皮下版本III期臨床在今年1月公布，FDA的PDUFA日期也提前到了今年年底。而T藥的皮下版本則是三者中最快的，已經(jīng)于9月份被FDA獲批上市。

       開(kāi)發(fā)不同劑型是一方面，購買(mǎi)ADC權益開(kāi)發(fā)聯(lián)用策略則是另一方面：默沙東和BMS均在這上面得到了充分體現，默沙東于科倫博泰，BMS與百利天恒，都在A(yíng)DC上進(jìn)行了大額BD，中國的創(chuàng )新藥，在某種程度上，正在海外幫助著(zhù)重磅炸彈續命。

       高垂直度藥物進(jìn)展幾何

       高垂直度靶向藥引領(lǐng)了一個(gè)癌癥治療的時(shí)代，存在突變基因的情況下，靶向藥就是癌癥患者的救命神藥。其中最典型的自然是阿斯利康的第三代靶向藥奧希替尼，它于2015年上市，大大拓展了第一代靶向藥耐藥后肺癌患者的生存期。

       高垂直度藥物，未來(lái)要面臨的競爭并不小。奧希替尼被頭對頭擊敗擊敗就是一個(gè)強烈的信號：三代TKI雖然目前而言沒(méi)有下一代TKI迭代的壓力，但ADC和高垂直度雙抗療法的壓力已經(jīng)到來(lái)。在《盲盒開(kāi)出王炸：肺癌領(lǐng)域大變天》對該次頭對頭臨床有著(zhù)非常詳細的敘述：埃萬(wàn)妥單抗＋拉澤替尼頭對頭奧希替尼成功做出了驚人的成績(jì)（mPFS：23.7 monthVS16.6 month），今年8月19日，FDA批準埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合拉澤替尼用于具有EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的一線(xiàn)治療。

       其它高垂直度藥物呢？恩扎盧胺主要針對前列腺癌，是非常典型的雄激素受體拮抗劑，該藥面臨的一個(gè)最大問(wèn)題是：專(zhuān)利將要到期。恩扎盧胺2012年FDA獲批上，2026年專(zhuān)利到期，而國內的仿制藥已經(jīng)早早開(kāi)始準備沖擊該市場(chǎng)：2021年江蘇豪森藥業(yè)的仿制藥首先過(guò)評，此后，科倫，人福，齊魯等熟知的國內大藥企都競相搶占該市場(chǎng)。截至2024年6月，已經(jīng)有5家藥企的恩扎盧胺仿制藥過(guò)評。

       當然，其中的專(zhuān)利糾紛復雜原因較多，目前除了豪森之外，其它藥企的仿制藥并未開(kāi)始銷(xiāo)售。但專(zhuān)利期一到，就會(huì )出現群狼撲食的景象。

（圖片來(lái)源：邴藥說(shuō)）

       此外，在前列腺癌適應癥上，核藥目前的影響力已經(jīng)到了不容忽視的程度。諾華的Pluvicto是FDA批準的首 款用于治療這類(lèi)mCRPC患者的靶向放射配體療法，與SOC（標準治療）相比，Pluvicto+SoC可顯著(zhù)延長(cháng)影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS，8.7vs3.4個(gè)月）和總生存期（OS，15.3vs11.3個(gè)月）。根據諾華2024年三季報，其前三季度，銷(xiāo)售額已經(jīng)突破10億美元，這僅是其上市的第二個(gè)完整年，同樣這也還只針對PSMA靶點(diǎn)敏感的部分前列腺癌患者人群。

       哌柏西利情況類(lèi)似，它在中國的專(zhuān)利已經(jīng)于2023年到期，在第十批國采中過(guò)評企業(yè)達到了14家。不過(guò)它在海外的情況稍好，美國專(zhuān)利到期時(shí)間為2027年。這其實(shí)是輝瑞經(jīng)過(guò)非常慘烈的爭奪得來(lái)的：2019年，多家仿制藥商通知輝瑞，他們已申請Ibrance的仿制藥批準，理由是該藥物的兩項關(guān)鍵專(zhuān)利無(wú)效，但輝瑞成功贏(yíng)得了數年的延期至2027年。目前該藥的銷(xiāo)售額從2022年開(kāi)始下滑，2023年已經(jīng)從2021年的54.3億美元下降到了約48億美元。2024年上半年，該藥銷(xiāo)售額又同比下滑約8%。

       如果把視野放的更遠一些，乳腺癌和前列腺癌方向的小分子未來(lái)要面對的是PROTAC新型療法的劇烈沖擊。PROTAC療法在癌癥領(lǐng)域首先下手的就是乳腺癌和前列腺癌，其biotech前驅——Arvinas的主要布局管線(xiàn)便在于此：ARV-471主要布局乳腺癌，目前已進(jìn)入臨床III期階段；ARV-110和ARV-766主要布局前列腺癌。

       這是目前高垂直度小分子藥物面臨的現狀，銷(xiāo)售額高的重磅炸彈們面臨的圍剿，讓Pharma們一點(diǎn)都不敢掉以輕心。

       血液重磅炸彈的緊迫困境

       血液瘤藥物目前的緊迫程度，一點(diǎn)都不比實(shí)體瘤輕松。近端而言，新的BTK抑制劑正不斷擠占著(zhù)市場(chǎng)，并且專(zhuān)利懸崖迫在眉睫；遠端而言，CAR-T療法和TCE雙抗首先攻克的就是血液瘤，目前正在加速放量階段。

       首先是伊布替尼，它面臨的專(zhuān)利現狀可能稍好，根據艾伯維提交給美國證券交易委員會(huì )的文件中表示，由于之前與仿制藥制造商達成的和解，預計2032年Q2之前不會(huì )有任何 伊布替尼產(chǎn)品的仿制藥上市。不過(guò)它目前面臨的近憂(yōu)，是新型BTK抑制劑的沖擊。

       伴隨著(zhù)百濟神州的澤布替尼等藥物的市場(chǎng)沖擊，伊布替尼面臨市場(chǎng)格局迅速紅海化。2021年，伊布替尼的銷(xiāo)售額達到了94億美元，此后便開(kāi)始下滑，2022年其銷(xiāo)售額為83.52億美元，2023年，伊布替尼的銷(xiāo)售額略超60億美元。兩年時(shí)間，銷(xiāo)售額下降了超過(guò)三分之一。其中，阿卡替尼和澤布替尼等后起之秀不斷搶奪著(zhù)伊布替尼的市場(chǎng)，后續的BTK抑制劑上，強生的第三代抑制劑Pirtobrutinib已經(jīng)于2023年由FDA加速獲批上市。

       來(lái)那度胺的藥物歷史在top10中算較為漫長(cháng)的，它于2005年被FDA批準，專(zhuān)利部分非常復雜，自2020年開(kāi)始經(jīng)歷了數次的仿制與和解，目前有幾家廠(chǎng)商（例如Alvogen）正在有限制地生產(chǎn)仿制藥。當然，該藥的銷(xiāo)售額下滑是必然趨勢。該藥2021年的全球銷(xiāo)售額達到了128.98億美元，2022年的銷(xiāo)售額跌到了100億美元以下，為99.78億美元，2023年的銷(xiāo)售額則腰斬了三分之一以上，在60億美元左右。

       強生的達雷妥尤單抗在全球布局來(lái)看，專(zhuān)利壓力倒是沒(méi)有太大：它的原研方Genmab在美國等地的專(zhuān)利將在20年代末，30年代初到期。但該藥物受到的新型大分子療法的沖擊是巨大的：它的主打適應癥是多發(fā)性骨髓瘤，這也是現在無(wú)論是TCE還是CAR-T都在重點(diǎn)突破的方向。

       哪怕不提中國近期海量的骨髓瘤TCE雙抗的NewCO交易，就是強生自家，也在積極布局下一代的療法：強生下一代的多發(fā)性骨髓瘤療法，一項是與傳奇生物合作的CAR-T藥物西達基奧侖賽，一項是BCMA×CD3的TCE雙抗Teclistamab，強生分別給了二者50億美金以上的銷(xiāo)售峰值。

       血液瘤的緊迫困境或許更加體現在CAR-T和雙抗/三抗的新型療法上，近期內從嘉和生物的NewCo交易開(kāi)始，中國共發(fā)生了六起相關(guān)雙抗/三抗的NewCo交易，國外的瘋搶是血液瘤領(lǐng)域大分子藥物加速迭代的加急奏鳴曲。

       結語(yǔ)：藥王不可能永遠是藥王，目前全球腫瘤藥物市場(chǎng)需要正視的一個(gè)問(wèn)題是：又快、又好和性?xún)r(jià)比高中國創(chuàng )新分子的入場(chǎng)，它研發(fā)方面大規模批量創(chuàng )新將會(huì )大大加速腫瘤藥物迭代的進(jìn)度。而有關(guān)于中國的BD交易數量井噴，則是最 好的體現。