老藥新用！李湘盈/高曉飛/童向民團隊發(fā)現抗癌藥物BRAF抑制劑可增強紅細胞生成和治療貧血

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作者：王聰來(lái)源：生物世界

2024-12-03

我們的身體中每天通過(guò)紅細胞生成（Erythropoiesis）過(guò)程產(chǎn)生大約2×1011個(gè)紅細胞，這也是導致貧血的各種血液系統疾病中受損的關(guān)鍵生理過(guò)程。

我們的身體中每天通過(guò)紅細胞生成（Erythropoiesis）過(guò)程產(chǎn)生大約2×1011個(gè)紅細胞，這也是導致貧血的各種血液系統疾病中受損的關(guān)鍵生理過(guò)程。紅系祖細胞，尤其是爆式紅系集落形成單位（BFU-E）和紅系集落形成單位（CFU-E）的供應和功能，對紅細胞的生成至關(guān)重要。

促紅細胞生成素（EPO）支持CFU-E的存活和分化，是治療貧血，尤其是慢性腎臟疾病的常用治療方法。然而，在祖細胞缺乏的情況下，包括溶血、膿毒癥或遺傳性骨髓衰竭疾病（例如先天性純紅細胞再生障礙性貧血）引起的貧血，其效果有限。

靶向BFU-E細胞增強其自我更新已成為治療EPO抵抗性貧血的一種有前景的方法。糖皮質(zhì)激素、HIF-PHD抑制劑、TGF-β抑制劑和PPARα激動(dòng)劑等藥物可以調節BFU-E的增殖，但并不能解決所有類(lèi)型的貧血。因此，進(jìn)一步了解BFU-E自我更新的分子機制對于開(kāi)發(fā)EPO抵抗性貧血的有效療法至關(guān)重要。

2024年12月2日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李湘盈研究員、西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院高曉飛研究員、浙江省人民醫院童向民教授等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：BRAF inhibitors enhance erythropoiesis and treat anemia through paradoxical activation of MAPK signaling 的研究論文。

該研究表明，癌癥治療藥物BRAF抑制劑（BRAFi）通過(guò)激活MAPK信號通路，增強紅細胞生成以及治療貧血。

BRAF inhibitors enhance erythropoiesis and treat anemia through paradoxical activation of MAPK signaling

細胞外信號調節激酶（ERK）/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路是哺乳動(dòng)物細胞增殖、存活和分化不可或缺的，并顯著(zhù)影響紅細胞生成。該通路的激活是由細胞因子（例如EPO）和干細胞因子（SCF）介導的，它們與各自的受體（EPOR和KIT）結合，啟動(dòng)下游信號過(guò)程。

SCF-KIT相互作用對紅系祖細胞的增殖至關(guān)重要，而EPO-EPOR信號通路對晚期祖細胞和紅系祖細胞的存活和成熟至關(guān)重要。SCF和EPO協(xié)同激活下游關(guān)鍵信號通路，調控紅系發(fā)育。紅細胞生成從自我更新到分化的轉變需要KIT介導的ERK/MAPK信號通路的下降，這與細胞增殖能力下降相吻合，這一觀(guān)點(diǎn)也得到了最近蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化信號通路研究的支持。

ERK/MAPK通路的突變發(fā)生于約30%的癌癥之中，約7%表現為BRAF基因突變，其中90%是BRAFV600E突變，該突變導致ERK/MAPK信號通路的組成型激活，這種情況見(jiàn)于多種癌癥類(lèi)型，包括黑色素瘤、甲狀腺癌和結直腸癌。在造血干細胞/祖細胞（HSPC）中，BRAFV600E突變破壞了正常的造血和紅細胞生成，導致毛細胞白血病（HCL）和朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）等疾病。

為了發(fā)現新的促紅細胞生成藥物，研究團隊設計了一種使用原代人造血干細胞/祖細胞（HSPC）的篩選系統。

結果顯示，通常用來(lái)治療BRAFV600E突變的黑色素瘤的BRAF抑制劑（BRAFi）可以通過(guò)暫時(shí)延遲紅系分化而有效促進(jìn)祖細胞增殖和紅細胞生成，值得注意的是，即使在細胞因子限制的條件下和先天性純紅細胞再生障礙性貧血（DBA）患者樣本中，BRAFi也顯示出顯著(zhù)的療效。

從機制上來(lái)說(shuō)，BRAFi在BRAFV600E突變細胞中抑制MAPK級聯(lián)，而在野生型BRAF細胞中，卻相反地發(fā)揮了放大作用，有效地增強了MAPK級聯(lián)，促進(jìn)了MAPK激活。此外，致癌性的BRAFV600E突變通過(guò)AP-1的過(guò)度激活破壞造血和紅細胞生成，而B(niǎo)RAFi對HSPC的自我更新和分化影響很小。

在體外實(shí)驗中，BRAFi增強了免疫缺陷小鼠模型以及各種貧血小鼠模型（包括Rpl11單倍劑量不足的DBA小鼠模型）的造血和紅細胞生成，顯示出穩健的效果。在體內實(shí)驗中，BRAFi可在嚴重免疫缺陷小鼠模型中增強人類(lèi)造血和紅細胞生成，并在Rpl11單倍劑量不足的DBA小鼠模型以及其他貧血模型中緩解貧血癥狀。

BRAFi可在嚴重免疫缺陷小鼠模型中增強人類(lèi)造血和紅細胞生成