今日，宜明昂科生物宣布，公司首 款針對自免領(lǐng)域的雙抗藥物阿沐瑞芙普α (IMM0306) 用于治療狼瘡性腎炎(LN)的II期臨床研究申請，獲得國家藥品監督管理局(NMPA)批準。
阿沐瑞芙普α是全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的靶向CD47 和CD20 雙特異性分子，具有潛在“同類(lèi)首 創(chuàng )”的作用機理。本次II期臨床獲批是公司在自身免疫疾病領(lǐng)域快速發(fā)展中取得的又一里程碑成就。
關(guān)于阿沐瑞芙普α
阿沐瑞芙普α是一種CD47xCD20雙靶點(diǎn)抗體-受體重組蛋白（mAb-Trap），由CD47 結合結構域和ADCC 增強的IgG1 Fc片段組成，能夠促進(jìn)巨噬細胞充分激活和顯著(zhù)提高ADCP 和ADCC 活性；該藥物擁有比靶向CD20的單抗藥物更強的B細胞清除作用，從而實(shí)現更好的治療效果。
體外實(shí)驗表明，該藥物對B細胞殺傷效應顯著(zhù)強于利妥昔單抗，IMM0306 (1ug/ml)能顯著(zhù)引起LN病人外周血中CD19+ B細胞的耗竭。
除LN外，公司重點(diǎn)開(kāi)發(fā)的另一項適應癥是B 細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）；一線(xiàn)針對復發(fā)或難治性 CD20 陽(yáng)性B-NHL患者的II 期研究顯示，在 15 名可評估療效的 R/R FL 患者中，研究者評估的 ORR 和 DCR 分別為 33.3%和 66.7%。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為 5.72 個(gè)月，9 個(gè)月時(shí)的 PFS 率為 58.3%。
最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件（TRAE）是淋巴細胞（LYM）減少（68.8%）、血小板（PLT）減少（50.0%）、白細胞（WBC）減少（43.8%）、貧血（43.8%）和絕 對中性粒細胞計數（ANC）減少（31.3%）。62.5% 的患者出現≥ 3 級 TRAE。最常見(jiàn)的≥ 3 級 TRAE 是 LYM 減少（50.0%）、PLT 減少（18.8%）、ANC 減少（18.8%）和肺炎（18.8%）。18.8%的患者出現嚴重 TRAE，均為肺炎，其中 2 例患者正在康復，1 例患者康復且無(wú)后遺癥。沒(méi)有不良事件導致藥物減量、停藥或死亡。
另外，針對復發(fā)或難治性 CD20 陽(yáng)性B-NHL患者的 I 期試驗顯示，在 0.04 至 2.0 mg/kg 劑量范圍內，IMM0306?表現出非線(xiàn)性 PK 特性，重復給藥后未觀(guān)察到明顯蓄積。ADA 分析集中納入了 46 名患者，其中只有 2 名(4.3%) 患者在 IMM0306 給藥后呈 ADA 陽(yáng)性。未觀(guān)察到 ADA 對 PK、安全性和療效的顯著(zhù)影響。在 1.2 mg/kg 劑量下，外周淋巴細胞上的 CD47 受體占有率已達到飽和，表明采用高劑量組 (1.2-2.0 mg/kg) 的IMM0306 耐受性良好。在 0.8-2.0 mg/kg 劑量下，B 細胞計數迅速減少。首次給藥 IMM0306 后，觀(guān)察到細胞因子水平升高，但多次給藥并未刺激進(jìn)一步的細胞因子活化。根據安全性、療效、PK 和 PD 的綜合證據，RP2D 確定為 2.0 mg/kg。
關(guān)于靶向CD47xCD20雙抗
CD47是一種在腫瘤細胞中高度表達的跨膜蛋白，它與信號調節蛋白 α (SIRPα) 相互作用，并向巨噬細胞觸發(fā)“別吃我”信號，抑制吞噬作用并使腫瘤逃避免疫監視。然而，CD47靶向治療方式的進(jìn)展受到靶點(diǎn)普遍表達的阻礙，常常導致藥物快速消除和包括貧血在內的血液毒性。
研究顯示，靶向CD47 的藥物和CD20 抗體聯(lián)用具有協(xié)同治療作用，但在這種聯(lián)合療法中產(chǎn)生藥物協(xié)同作用的前提是這兩款藥物必須與同一個(gè)癌細胞結合。由于所施用的單一藥劑中只有一部分會(huì )與相同的癌細胞結合，因此每種藥劑需要有更高的劑量水平才能實(shí)現強效協(xié)同效應。雙特異性分子能與同一個(gè)細胞上共表達的兩種靶點(diǎn)結合，同時(shí)通過(guò)ADCC 增強的IgG1 Fc 激活免疫反應，即使在相對較低的劑量水平下也能產(chǎn)生較強的協(xié)同作用。
據統計，目前針對上述兩種靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的雙抗產(chǎn)品有三種，其中BMS開(kāi)發(fā)的CC-96673的另一種共靶向 CD47/CD20 的人源化IgG1 雙特異性抗體，根據2023年9月BMS官方研發(fā)開(kāi)放日presentation所披露的信息，該管線(xiàn)已經(jīng)被移除。另一款CD47/CD20雙抗由國內企業(yè)洛啟生物開(kāi)發(fā)，目前處于臨床前的研究階段。
關(guān)于狼瘡性腎炎
狼瘡性腎炎(LN)是一種慢性、多系統及無(wú)法治愈的自身免疫性疾病，如不及時(shí)治療，會(huì )導致嚴重的器官損傷、全身并發(fā)癥甚至死亡。LN是系統性紅斑狼瘡（SLE）最常見(jiàn)和嚴重的臨床表現，研究顯示，40%~60% 狼瘡患者起病初期即患有LN，20% LN 患者確診后 10 年內進(jìn)展為終末期腎病，危害嚴重。在我國，近半數SLE患者并發(fā)LN。
根據《中國狼瘡性腎炎診斷和治療指南》，我國系統性紅斑狼瘡人群發(fā)病率為30.13~70.41/10萬(wàn)人，對應SLE患者達42.2萬(wàn)-98.6萬(wàn)人。我國LN的10年腎存活率81~98%，是終末期腎臟病（ESRD）的常見(jiàn)病因之一，也是導致SLE患者死亡的重要原因。
狼瘡性腎炎根據病理特點(diǎn)可以分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅵ型6種類(lèi)型，不同的病理分型對應不同的治療方案。近十多年來(lái)，我國LN治療方案的選擇更加個(gè)體化，新型免疫抑制方案，尤其多靶點(diǎn)療法的推廣應用，顯著(zhù)提高了LN治療緩解率。
狼瘡性腎炎病理分型及治療
關(guān)于宜明昂科
宜明昂科于2015 年6 月在上海張江成立，是一家臨床階段的致力于開(kāi)發(fā)腫瘤免疫療法的生物技術(shù)公司。公司通過(guò)自主科技創(chuàng )新，旨在通過(guò)免疫療法治療癌癥，為腫瘤患者帶來(lái)希望，并解決癌癥患者大量未被滿(mǎn)足的醫療需求。
自成立以來(lái)，公司一共開(kāi)展了Pre-A 至C 輪的6 輪融資，先后吸引了禮來(lái)亞洲基金、龍磐投資、洲嶺資本、陽(yáng)光人壽、榮昌創(chuàng )投等眾多知名專(zhuān)業(yè)投資方介入，總融資額達2.55 億美元（約合人民幣18.16 億元）。
公司尚無(wú)產(chǎn)品獲準進(jìn)行商業(yè)銷(xiāo)售，收入來(lái)自授權許可費、銷(xiāo)售細胞株及其他產(chǎn)品以及檢測服務(wù)。2023 年公司營(yíng)業(yè)收入39 萬(wàn)元，研發(fā)支出2.92 億元，歸母凈利潤-3.79 億元，較上年同期減少虧損0.24 億元。2024 年上半年營(yíng)業(yè)收入7.7 萬(wàn)元，研發(fā)支出1.19 億元，歸母凈利潤-1.66 億元，較上年同期減少虧損507 萬(wàn)元。
公司近年來(lái)的收入及研發(fā)支出
基于對有關(guān)CD47-SIRPα 相互作用及與其他腫瘤靶點(diǎn)和免疫檢查點(diǎn)的潛在協(xié)同作用的生物學(xué)機制的全面理解，公司構建了一個(gè)圍繞CD47 靶點(diǎn)，兼具良好安全性和有效性的差異化產(chǎn)品組合。其中，核心產(chǎn)品新一代CD47靶向分子IMM01 有三項3 期臨床正在推進(jìn)，此外還有多款基于CD47 的雙特異性分子，除IMM0306外，還包括IMM2902（CD47×HER2）和IMM2520（CD47×PD-L1）。
參考資料
1、公司官網(wǎng)
2、太平洋證券、西南證券
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肖女士
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