人類(lèi)身高是一個(gè)非常典型的復雜形狀，它不是由單個(gè)基因決定，而是被認為由多個(gè)基因組成的調控網(wǎng)絡(luò )所影響，其中每個(gè)基因對身高的影響通常只有幾毫米，迄今發(fā)現的對身高影響最大的基因突變FBN1E1297G也只影響了約4厘米。
此外，整體身高通常被認為是身體不同區域（例如脊柱、腿部）分區生長(cháng)的結果，例如，相同身高的人，腿長(cháng)可能并不一樣，從而導致身體的比例不同。人類(lèi)身高如此多樣性的變化源自構成長(cháng)骨生長(cháng)板（也就是骨骺線(xiàn)）的軟骨細胞的調控變化。然而，目前我們缺乏對人類(lèi)骨骼中軟骨細胞的表觀(guān)遺傳調控和基因表達的了解，因此無(wú)法理解控制身高生物學(xué)的基本調控機制。
近日，哈佛大學(xué)醫學(xué)院的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Functional genomics of human skeletal development and the patterning of height heritability 的研究論文。該研究揭示了人類(lèi)骨骼發(fā)育的功能基因組學(xué)和身高遺傳模式。
在探索復雜、高度多基因性狀的遺傳基礎的過(guò)程中，人們正在對越來(lái)越大的樣本量進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），以識別性狀建立相關(guān)的遺傳突變。
這種方法已應用于人類(lèi)各種表型研究，從體質(zhì)特征（例如身高、體重指數）到常見(jiàn)疾病（例如阿爾茨海默病、糖尿病等）。例如，一項針對身高的GWAS薈萃分析，涉及500多萬(wàn)人，揭示了約1.2萬(wàn)個(gè)與潛在相關(guān)突變位點(diǎn)，這些位點(diǎn)主要位于非編碼調控元件區域。通過(guò)大規模的遺傳學(xué)和轉錄組學(xué)研究證實(shí)了非編碼基因組對復雜性狀的重要性，這些研究揭示了大量非編碼突變如何通過(guò)近端（順式調控）和遠端（即反是調控）機制影響基因的轉錄調控。因此，復雜性狀可能通過(guò)在轉錄水平上起作用的廣泛調控網(wǎng)絡(luò )來(lái)控制，但會(huì )受到相關(guān)細胞類(lèi)型突變的表觀(guān)遺傳背景的影響。
這些研究還表明，對于某些復雜性狀，基因關(guān)聯(lián)的分布會(huì )遍及整個(gè)基因組，其潛在遺傳結構是大量多基因的，甚至是“全基因的”，即小效應貢獻分散在整個(gè)基因組中。總的來(lái)說(shuō)，這解釋了歸因于每個(gè)性狀的很大一部分變異性。這些小效應通過(guò)反式效應被綜合起來(lái)，即遺傳變異影響那些與性狀“相關(guān)”的“外周”基因，這些基因通過(guò)與性狀相關(guān)的細胞調控網(wǎng)絡(luò )（例如通過(guò)轉錄調節關(guān)系）更直接地整合到那些更“核心”的性狀生物學(xué)相關(guān)的基因上。身高被認為很可能是極度多基因遺傳的。然而，身高在多大程度上符合從全基因模型概念化中得出的預期，仍有待通過(guò)在相關(guān)細胞類(lèi)型上生成的調控網(wǎng)絡(luò )數據進(jìn)行驗證。換句話(huà)來(lái)說(shuō)，目前普遍缺乏一種方法來(lái)建立一個(gè)客觀(guān)的框架，以檢驗任何特定的復雜性狀是否符合全基因性。
在這項新研究中，研究團隊提出了一種新方法來(lái)測試身高這一被研究最多的復雜性狀的全基因性特征。
首先，研究團隊通過(guò)從發(fā)育中的人類(lèi)骨骼不同生長(cháng)板的軟骨細胞樣本中生成大量的表觀(guān)遺傳和轉錄組學(xué)圖譜，發(fā)現了塑造人類(lèi)骨/關(guān)節發(fā)育的新型調控網(wǎng)絡(luò )。軟骨細胞是人體骨骼發(fā)育過(guò)程中重要的身高生物學(xué)基礎。
由于整體身高通常被認為是身體不同區域（例如脊柱、腿部）分區生長(cháng)的結果，因此，研究團隊還闡明了發(fā)育中骨骼具有區域特異性的調控網(wǎng)絡(luò )，解析了骨骼元件特異性變異和整體作用變異對骨骼生長(cháng)的調控影響，揭示了調控多效性在控制身高變化中的首要重要性。
接下來(lái)，研究團隊利用這一龐大的數據集，結合GIANT聯(lián)盟和英國生物樣本庫（UK Biobank）最近對身高全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）進(jìn)行的大規模薈萃分析，探索表觀(guān)遺傳修飾、基因表達、調控變異和身高之間的關(guān)系。
利用這些豐富的關(guān)聯(lián)圖，研究團隊描述了身高的遺傳基礎，并使用它們來(lái)測試全基因模型。然后，研究團隊對2型糖尿病（T2D）進(jìn)行了單獨的獨立檢查，以進(jìn)一步證明該方法具有更廣泛的適用性。
該研究的核心發(fā)現：繪制了關(guān)鍵軟骨發(fā)育階段的人體骨骼發(fā)育的RNA/ATAC-seq圖譜鑒定了身高相關(guān)的骨端和關(guān)節程序的關(guān)鍵調控因子無(wú)偏倚的軟骨表達模塊檢測強烈支持身高是多基因決定的該研究提出的檢測全基因性的新方法同樣適用于其他復雜形狀（例如2型糖尿病）研究
總的來(lái)說(shuō)，該研究為我們理解復雜性狀提出了一種新方法，包括在一個(gè)廣泛的調控框架內整合高分辨率分子數據集和遺傳關(guān)聯(lián)信息，可以擴展到其他復雜性狀的研究，進(jìn)一步揭示了連接基因型和表型的潛在生物學(xué)機制。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01256-X
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