產(chǎn)生強大以抗原特異性T細胞為基礎的細胞免疫，從而靶向和清除腫瘤細胞，是開(kāi)發(fā)有效腫瘤疫苗的理想結果。細胞毒性T細胞通過(guò)識別抗原呈遞細胞（APC）表面的肽-MHC-I復合物來(lái)啟動(dòng)這些免疫應答。
腫瘤抗原處理和MHC-I交叉呈遞是產(chǎn)生特異性細胞毒性T細胞應答的關(guān)鍵步驟。具體來(lái)說(shuō)，腫瘤疫苗中的抗原必須經(jīng)過(guò)三個(gè)步驟：1）被抗原呈遞細胞內吞；2）從內吞內溶酶體運輸到細胞質(zhì)；3）通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑（UPP）降解為短肽（大約8-13個(gè)氨基酸）。然而，由于抗原呈遞效率有限，開(kāi)發(fā)高效的腫瘤疫苗仍然是一項挑戰。
2024年11月28日，塔夫茨大學(xué)許巧兵教授團隊（趙宇博士為第一作者）在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上發(fā)表了題為：Antitumour vaccination via the targeted proteolysis of antigens isolated from tumour lysates 的研究論文。
受蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC）技術(shù)的啟發(fā)，該研究開(kāi)發(fā)了一種抗原靶向降解腫瘤疫苗（TAgD-TVac），該腫瘤疫苗由靶向淋巴結的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）組成，LNP封裝了預先偶聯(lián)了E3泛素連接酶配體的腫瘤抗原，從而利用泛素-蛋白酶體途徑（UPP）來(lái)靶向降解抗原以增強抗原處理和交叉呈遞。
在黑色素瘤、三陰性乳腺癌、肺癌及卵巢癌小鼠模型中，皮下注射該疫苗，均可誘導抗原特異性適應性免疫和免疫記憶，并抑制腫瘤生長(cháng)、轉移和復發(fā)，還能與免疫檢查點(diǎn)阻斷療法聯(lián)合，進(jìn)一步改善治療結局。
改善內吞溶酶體逃逸可以增加腫瘤抗原進(jìn)入細胞質(zhì)中的量，從而增強MHC-I介導的交叉呈遞，但這可能增加消化酶從內吞溶酶體泄漏的風(fēng)險，從而導致細胞壞死。通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑（UPP）增加逃逸的腫瘤抗原的加工和呈遞可以改善細胞毒性T細胞的反應和抗腫瘤活性，但這種方法很少被研究。
在UPP介導的蛋白降解中，一個(gè)限速步驟是將E3泛素連接酶招募到目標蛋白上。然而，通過(guò)UPP將腫瘤抗原降解為抗原肽并不是一個(gè)有效的過(guò)程，因為在擁擠的細胞內環(huán)境中，腫瘤抗原無(wú)法被招募到E3泛素連接酶。
近年來(lái)，隨著(zhù)化學(xué)生物學(xué)的發(fā)展，一種基于UPP的蛋白質(zhì)靶向降解工具被開(kāi)發(fā)出來(lái)——蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC），它通過(guò)招募E3泛素連接酶來(lái)靶向特定蛋白，從而進(jìn)行泛素化和蛋白酶體降解。
受PROTAC技術(shù)的啟發(fā)，該研究開(kāi)發(fā)抗原靶向降解腫瘤疫苗（Targeted Antigen Degradation-based Tumour Vaccine，TAgD-TVac），該疫苗使用預先與腫瘤抗原結合的配體，該配體可以招募一個(gè)E3泛素連接酶，從而將腫瘤抗原導向泛素-蛋白酶體途徑（UPP），進(jìn)行擴增的交叉呈遞和穩健的細胞毒性T細胞活化。
TAgD-TVac是通過(guò)將預先偶聯(lián)的腫瘤抗原裝載到許巧兵團隊此前開(kāi)發(fā)的具有優(yōu)越的淋巴結（LN）靶向能力的佐劑脂質(zhì)納米顆粒（LNP）中構建的。淋巴結是執行免疫監視和激活的主要器官，含有多種抗原呈遞細胞和淋巴細胞。
具體來(lái)說(shuō)，研究團隊用AHPC（E3泛素連接酶pVHL的配體）對腫瘤抗原進(jìn)行共價(jià)修飾，以獲得AHPC偶聯(lián)的腫瘤抗原。在皮下注射給藥后，TAgD-TVac能夠在淋巴結中有效聚集。佐劑LNP首先被抗原呈遞細胞（包括樹(shù)突狀細胞和巨噬細胞）攝取，然后通過(guò)抗原呈遞細胞歸巢到達淋巴結。在抗原呈遞細胞中，預先偶聯(lián)的腫瘤抗原從LNP中釋放出來(lái)，并在E3連接酶配體的指導下與E3連接酶結合，從而進(jìn)行泛素化和蛋白酶體介導的蛋白降解。降解產(chǎn)生的抗原肽被裝載到MHC-I上，從而誘導強大的細胞毒性T細胞交叉啟動(dòng)。
通過(guò)將TAgD-TVac與模型抗原卵清蛋白（OVA）配制來(lái)確認擴增交叉呈遞。研究團隊發(fā)現，經(jīng)TAgD-TVac處理的抗原呈遞細胞在細胞表面的MHC-I上表現出強烈的OVA衍生肽交叉呈遞。在表達OVA的黑色素瘤小鼠模型中，TAgD-TVac觸發(fā)了增強的細胞毒性T細胞交叉啟動(dòng)和強大的抗腫瘤免疫。
為了評估TAgD-TVac的普遍性及其臨床可轉化性，研究團隊使用TAgD-TVac對抗多種類(lèi)型的實(shí)體瘤，包括三陰性乳腺癌（皮下注射腫瘤模型）、肺癌（體內原位腫瘤模型）和卵巢癌（臨床不可手術(shù)腫瘤模型）。利用從腫瘤細胞中分離的腫瘤裂解蛋白（TLP）制備個(gè)性化的TAgD-TVac，發(fā)現TAgD-TVac能夠抑制這些腫瘤的生長(cháng)、轉移和復發(fā)。此外，TAgD-TVac還可以與免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法協(xié)同作用，進(jìn)一步改善治療結局，從而為提高患者應答率鋪平了一條有希望的道路。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41551-024-01285-5
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
