昨夜美股市場(chǎng)，關(guān)于脊髓性肌萎縮（SMA）市場(chǎng)的藥物競爭跌宕起伏，在兩家競對的股價(jià)層面體現的淋漓盡致。

       Biohaven(BHVN)由于主打管線(xiàn)taldefgrobep alfa在進(jìn)行性脊肌萎縮癥上三期臨床主要終點(diǎn)相較安慰劑組無(wú)統計學(xué)差異，盤(pán)前大跌10%，隨后迅速收回跌幅。而另外一邊，對手Scholar rock(SRRK)盤(pán)前大漲30%，最后收漲26.07%。

       SRRK的主打產(chǎn)品apitegromab（SRK015）不僅兩個(gè)月前SMA達到臨床終點(diǎn)，股價(jià)直接翻了3.6倍，并且還有著(zhù)下一代更加優(yōu)質(zhì)，親和力更高的單抗——SRK439在準備IND。

       SMA這種罕見(jiàn)病的數據競爭帶來(lái)的催化只是ActRII通路藥物的冰山一角，或許更為重要的是，兩類(lèi)產(chǎn)品在肥胖適應癥上與ACTRII抗體的角逐。禮來(lái)的bimagromab是否已經(jīng)搶占了絕 對的先機，apitegrumab與taldefgrobep alfa是否還有與之一戰的機會(huì )？

       ActRII通路——對準哪個(gè)靶點(diǎn)

       與肌肉相關(guān)的靶點(diǎn)中，ActRII通路是近年來(lái)備受重視的熱門(mén)靶點(diǎn)。但這個(gè)通路，目前來(lái)看切入的靶點(diǎn)并不少，導致現在究竟靶誰(shuí)，成為藥物研發(fā)領(lǐng)域的主要分歧所在。

       如圖所示，在該通路中，ActRII被Activin，Myostatin（又稱(chēng)GDF-8，肌肉生長(cháng)抑制素）激或者GDF-11激活，產(chǎn)生骨骼肌生長(cháng)的負調控作用，從而抑制肌肉的生長(cháng)，因此，只要能阻斷它們的結合或者減少配體的數量，就能達到減少對肌肉生長(cháng)的抑制，從而促進(jìn)肌肉生長(cháng)的效果。

       但是，在該通路中，各家的思路卻并不相同。ActRII受體分為兩種亞型，A亞型和B亞型。目前受體單抗確實(shí)有著(zhù)阻斷ActRII從而促進(jìn)肌肉生長(cháng)的作用，但是究竟偏向哪個(gè)亞型，是目前的一個(gè)重要分歧。禮來(lái)的單抗Bimagromab主要親和B亞型，而來(lái)凱的單抗LAE102主要親和A亞型，目前究竟哪種思路是正確的，還沒(méi)有臨床數據上的驗證。

       除了靶向受體外，靶向配體也是一個(gè)重要的方向。目前主要的方向是靶向肌肉生長(cháng)抑制素——myostatin和Activitn，其中靶向肌肉生長(cháng)抑制素又分為兩個(gè)方向：Biohaven的taldefgrobep alfa與再生元的Trevogrumab主要靶向成熟的肌肉生長(cháng)抑制素，而Scholar Rock的apitegromab主要靶向未成熟的肌肉生長(cháng)抑制素。

（圖片來(lái)源：作者根據公開(kāi)資料整理）

       究竟哪種思路是更加正確？

       配體-受體上下游方面，根據Scholar Rock的說(shuō)法，靶向前體的肌肉生長(cháng)抑制素可以有更高的安全性，因為并沒(méi)有對其它配體產(chǎn)生影響，對更加上游的配體產(chǎn)生抑制，換來(lái)更好的專(zhuān)一性，繼而有更好的安全性。而如果靶向下游的ActRII受體，把受體“堵住”則有可能會(huì )影響受體和其它配體的結合，影響其它通路的作用。例如如果將GDF-11敲除的話(huà)，會(huì )影響小鼠骨骼的生長(cháng)，如果將受體阻斷，影響GDF-11和受體的結合，會(huì )不會(huì )有同樣的副作用？并不好說(shuō)。

       那靶向成熟的肌肉生長(cháng)抑制素配體呢？根據SRK015的文獻《Specific inhibition of myostatin activation is beneficial in mouse models of SMA therapy》，成熟的不同配體之間同源性較高，而配體的前體之間同源性較低，因此藥物如果靶向配體前體的話(huà)，對相近的配體造成的影響會(huì )小很多。

       而強A和強B兩種亞型呢？目前文獻來(lái)看也沒(méi)有很明確的答案。從禮來(lái)的運作來(lái)看，一方面它收了Bimagromab這條管線(xiàn)，另一方面它給來(lái)凱的LAE102提供了臨床I期的資金和技術(shù)的幫助，很明顯禮來(lái)也無(wú)法保證Bimagromab的機制就一定比LAE102優(yōu)秀，禮來(lái)也在“留后手”，如果之后LAE102展現了更加優(yōu)異的初步臨床數據，該管線(xiàn)被禮來(lái)BD的預期是較為穩定的。

       目前相關(guān)玩家們都在搶占肥胖適應癥上的先機，該通路的管線(xiàn)和GLP-1類(lèi)藥物，抑制GLP-1藥物的肌肉下降成為了目前非常熱門(mén)的方向。但SMA適應癥上的三期臨床驗證，或許更應該得到當下的關(guān)注。

       SMA適應癥臨床驗證

       在SMA適應癥上，有一點(diǎn)不可否認：apitegromab是目前唯一一個(gè)在該通路上成功的SMA藥物，此前SMA獲批的藥物有三款：諾西那生注射液、索伐瑞韋靜脈輸注混懸液、利司撲蘭。三者都是偏基因療法類(lèi)型的藥物，且跟該通路沒(méi)有關(guān)系。apitegromab確實(shí)在該療法做到了同類(lèi)藥物的first in class。根據其名為Sapphire的III期臨床，其主要用HFMSE的量表評分作為主要終點(diǎn)。有10mg/kg+標準治療(SOC)，20mg/kg+標準治療(SOC)和安慰劑＋SOC三個(gè)組。在主要終點(diǎn)——量表評分的改善上，10mg組的量表評分相對基線(xiàn)改善了2.2分，20mg組的量表評分相對基線(xiàn)改善了1.4分，兩個(gè)組組成的總治療組，量表評分相對基線(xiàn)平均改善1.8分。此外，有30%患者的HFMSE改善了3分以上，而接受安慰劑組該占比為12.5%，實(shí)現了較為明顯的統計學(xué)差異。

       而biohaven的taldefgrobep alfa卻栽倒在了該適應癥上。根據昨晚發(fā)布的公告，taldefgrobep alpha用MFM-32量表作為主要臨床終點(diǎn)，雖然評分上，所有時(shí)間點(diǎn)均有臨床意義上的改善；但與安慰劑+SOC組相比，治療組在第48周的主要結果上沒(méi)有統計學(xué)差異。結論已出，未來(lái)該管線(xiàn)的主要適應癥方向將會(huì )是肥胖適應癥與GLP-1聯(lián)用上。

       這并不是靶向成熟myostatin藥物的首次失利。事實(shí)上，2018年再生元的Trevogrumab與garetosmab聯(lián)用療法此前開(kāi)拓的適應癥是包涵體肌炎，但在2019年，該療法的II期臨床試驗被終止。

       從肥胖增肌之外的適應癥來(lái)看，或許配體藥物之中，apitegromab的思路是正確的。在該適應癥的銷(xiāo)售額上可以參考此前上市的同適應癥藥物：諾西那生和利司撲蘭，諾西那生2015年前后獲批，上市三年達到銷(xiāo)售峰值，超過(guò)20億美元，利司撲蘭2020年獲得FDA批準，2023年的銷(xiāo)售額16為16.46億美元。

       對于apitegromab，在該適應癥上，銷(xiāo)售峰值估測在15-20億美元是較為合適的。

       更為激烈的戰場(chǎng)

       SMA只是該類(lèi)藥物的開(kāi)胃小菜，真正的饕餮盛宴，是和GLP-1藥物聯(lián)用，阻止GLP-1藥物掉肌肉上。

       GLP-1的肌肉流失副作用算是老生常談的話(huà)題，根據2024年9月彭寧頓生物醫學(xué)研究中心研究的數據，GLP-1 受體激動(dòng)劑在36-72周內肌肉損失量將占體重減輕總量的25% - 39%，高于熱量限制或正常衰老速度。禮來(lái)解決該方法的問(wèn)題，是聯(lián)用其它的增肌藥物，從而抵消掉GLP-1激動(dòng)劑導致肌肉流失的負面影響。為此，它于2023年收購了versnais，為了得到bimagromab這條管線(xiàn)。bimagromab目前的臨床數據主要體現在伴有肥胖的糖尿病患者上。

       根據其II期臨床的數據，75名患者1:1分配接受bimagromab單藥和安慰劑治療，主要終點(diǎn)為脂肪含量的下降。最后治療組的脂肪含量下降20.5%，而安慰劑組脂肪含量下降0.5%。

       此外，增肌常用的指標為瘦體重（lean mass）變化。瘦體重為全身體重減去脂肪重量的體重。在瘦體重的變化上，治療組在48周后增加了3.6%，而安慰劑組下降了0.8%。從單藥的二期臨床來(lái)看，該藥確實(shí)有較為明顯的增肌減脂作用，目前該藥正在進(jìn)行名為BELIEVE的臨床IIb期試驗，與司美聯(lián)用，觀(guān)察能否對肌肉流失進(jìn)行有效的抑制。

       此外，禮來(lái)并沒(méi)有完全all in bimagromab單條管線(xiàn)，它目前也在與再生元合作推進(jìn)Trevogrumab與garetosmab聯(lián)用針對肥胖適應癥的II期臨床，并且與來(lái)凱進(jìn)行了LAE102相關(guān)的合作，幫助其開(kāi)展在美國的I期臨床。

       禮來(lái)對bimagromab完全自信嗎？目前來(lái)看并不是，來(lái)凱目前在優(yōu)先推進(jìn)LAE102而非LAE103，足以看出其對強A亞型方向的信心，該信心給了其與禮來(lái)談判的底氣。這次禮來(lái)和來(lái)凱的合作，樂(lè )觀(guān)些可以看做該條管線(xiàn)BD的“預定”。

       此外，SRRK也在盡全力推進(jìn)apitegromab的肥胖適應癥進(jìn)度，其與司美或替爾泊肽二期臨床頂線(xiàn)數據將會(huì )在2025年二季度讀出。

（圖片來(lái)源：SRRK官網(wǎng)PPT）

       此外，SRRK在該領(lǐng)域未來(lái)大概率靠的并不是apitegromab，而是它后續的潛在best in class藥物——SRK439，SRK439和apitegromab，都是靶向myostatin前體，但是該藥的較apitegromab親和力提高了10倍以上，在臨床前的小鼠試驗中，該藥物初步展現了其優(yōu)越的療效。

       如圖為在小鼠試驗中，藥物與0.04mg/kg司美格魯肽聯(lián)用的數據，其由于親和力的原因，更小的劑量便能起到非常差異化的效果（0.3mg/kg），ActRII抗體需要20mg/kg的劑量效果才能得到SRK-439在1mg/kg劑量下的效果。

（圖片來(lái)源：SRRK官網(wǎng)PPT）

       SRK439將會(huì )在明年年中申報IND，潛在的best in class，蓄勢待發(fā)。

       此外，taldefgrobep alpha也在進(jìn)行著(zhù)減重方向的II期臨床。幾家的目標都出奇的一致。

       除了卷療效外，劑型也是值得關(guān)注的方向，司美本身是皮下注射和口服，如果相關(guān)增肌藥物設計為靜脈注射未免不太方便。目前來(lái)凱的LAE102一開(kāi)始便設定為皮下注射，bimagromab一開(kāi)始是靜注，但IIb期臨床給出的注射方式換成了皮下。但apitegromab還沒(méi)換，從PPT中披露的四周一次的給藥周期來(lái)看，大概率仍為靜脈注射。

       從注射方式來(lái)看，LAE102和bimagromab處于非常領(lǐng)先的狀態(tài)。

       結語(yǔ)：SMA三期臨床照出了同一同路不同靶向藥物的真實(shí)效果，這一效果的意義不僅在于評估未來(lái)SMA適應癥未來(lái)的市場(chǎng)競爭格局，更在于評估未來(lái)增肌減脂適應癥上，能夠搭上GLP-1的快車(chē)切下多大的蛋糕。目前只是這場(chǎng)長(cháng)跑的片頭曲，還遠沒(méi)有到高潮階段。