血腦屏障（Blood-Brain Barrier，BBB），是指腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障，和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，僅允許特定類型的分子從血流進(jìn)入大腦神經(jīng)元和其他周圍細(xì)胞。
血腦屏障的存在，對于阻止有害物質(zhì)由血液進(jìn)入大腦具有重要意義，但這也同時阻止了絕大部分小分子和大分子藥物（例如多肽，蛋白質(zhì)和核酸）的轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重限制了中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（例如神經(jīng)退行性疾病、腦腫瘤，腦部感染和中風(fēng)等）的治療。
盡管該領(lǐng)域近年來取得了一些進(jìn)展，但我們?nèi)匀黄惹行枰軌蚩缭窖X屏障、通過全身給藥改善基于生物大分子的療法向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）遞送的技術(shù)。
2024年11月25日，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院董一洲教授團(tuán)隊在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為：Intravenous administration of blood–brain barrier-crossing conjugates facilitate biomacromolecule transport into central nervous system 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種γ-分泌酶介導(dǎo)跨血腦屏障偶聯(lián)（BCC）系統(tǒng)，能夠跨越血腦屏障，通過靜脈注射將生物大分子（例如寡核苷酸）安全有效遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），對小鼠模型、人類腦組織進(jìn)行基因沉默，從而為漸凍癥、阿爾茨海默病等一系列神經(jīng)和精神疾病的治療提供了新的可能性。
論文通訊作者董一洲教授表示，血腦屏障是一種基本的防御機(jī)制，但它也給向大腦遞送藥物帶來了重大挑戰(zhàn)。而我們開發(fā)的BCC平臺打破了這一屏障，允許生物大分子（包括寡核苷酸）安全有效地到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
血腦屏障（BBB）是防止有害物質(zhì)進(jìn)入大腦的天然保護(hù)屏障。然而，它的存在也阻礙了救命藥物的遞送，給漸凍癥（ALS）、阿爾茨海默?。ˋD）以及許多其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病的治療帶來了重大挑戰(zhàn)。
根據(jù)能夠跨越血腦屏障的小分子配體的結(jié)構(gòu)和功能，研究團(tuán)隊設(shè)計并合成了四類跨越血腦屏障偶聯(lián)物（BBB-crossing conjugate，BCC），包括肉桂酸衍生物、色胺衍生物、MK-0752衍生物和SR-57227衍生物。
其中，MK-0752是一種γ-分泌酶抑制劑，可有效跨越血腦屏障，減少Aβ蛋白的生成，此前的在臨床試驗顯示，其總體上顯示出可接受的安全性，大多數(shù)參與者對治療的耐受性良好。
進(jìn)一步篩選顯示，基于MK-0752的化合物BBC10，在小鼠大腦中顯示出最高水平的滲透性和積累，因此，研究團(tuán)隊選擇BBC10進(jìn)行了進(jìn)一步研究。
利用γ-分泌酶介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用（transcytosis），BCC10通過結(jié)合γ-分泌酶實現(xiàn)跨越血腦屏障。只需通過簡單的靜脈注射，就能將生物大分子（例如寡核苷酸、蛋白質(zhì)）直接遞送到大腦。
為了驗證BCC系統(tǒng)的效果，研究團(tuán)隊在漸凍癥（ALS）小鼠模型中進(jìn)行了實驗，將BCC10與靶向漸凍癥致病基因SOD1的反義寡核苷酸（ASO）偶聯(lián)，通過靜脈注射遞送，顯著降低了小鼠模型大腦中SOD1基因表達(dá)的蛋白水平。
與之類似，將BCC10與靶向編碼MAPT基因的反義寡核苷酸（ASO）偶聯(lián)，同樣大大降低了其表達(dá)的tau蛋白水平，而tau蛋白是治療阿爾茨海默病及其他癡呆癥的重要靶點。
BCC10被證明在將這些反義寡核苷酸遞送到大腦方面非常有效，在不同的小鼠模型中提高了沉默有害基因的能力。研究團(tuán)隊還進(jìn)一步證實，BBC10同樣可以將反義寡核苷酸高效遞送到切除的人類大腦組織中，靶向降低lncRNA-MALAT1的表達(dá)。
該研究還顯示，基于BCC系統(tǒng)的治療在小鼠身上有很好的耐受性，在測試劑量下對主要器官造成的損傷很少或沒有。
研究團(tuán)隊表示，該研究開發(fā)的BCC平臺有望解決大腦研究中最大的障礙之一——讓治療性大分子安全有效地通過血腦屏障。這項研究進(jìn)展有望推進(jìn)一系列腦部疾病的治療。團(tuán)隊接下來將在大動物模型中進(jìn)行進(jìn)一步測試，以驗證該平臺并開發(fā)其治療潛力。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02487-7
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