IL-15能夠有效激活并擴增CD8+ T細胞和NK細胞，因而成為眾多抗腫瘤免疫療法中的明星分子。ALT-803作為一種IL-15超級激動(dòng)劑，聯(lián)合卡介苗于2024年4月獲FDA批準上市，用于治療對卡介苗不響應的非肌層浸潤性膀胱癌。這一里程碑事件使IL-15成為歷史上第三個(gè)用于癌癥治療的細胞因子，距第二個(gè)細胞因子IL-2在1992年獲批已有32年。然而，與大多數細胞因子一樣，IL-15仍然受到“cytokine sink”的影響，導致腫瘤部位的有效暴露量有限，從而面臨嚴重的劑量相關(guān)性毒副作用問(wèn)題。ALT-803的給藥方式為膀胱內灌注，避免了靜脈給藥所帶來(lái)的免疫相關(guān)不良反應，但至今尚無(wú)IL-15超級激動(dòng)劑獲得系統性給藥的批準。
近日，上海交通大學(xué)藥學(xué)院路慧麗團隊在《Molecular Therapy》期刊上發(fā)表了題為“A tumor-conditional IL-15 safely synergizes with immunotherapy to enhance antitumor immune responses”的突破性研究成果，為IL-15在腫瘤免疫治療中的應用開(kāi)辟了新的可能性，展現了其安全性及在協(xié)同免疫療法中增強抗腫瘤免疫反應的巨大潛力。
該團隊巧妙地利用了Fc片段與IL-15Rα-sushi domain所形成的空間位阻，在不引入額外掩蔽基團的情況下成功實(shí)現了對IL-15活性的掩蔽。有趣的是，IL-15連接在Fc片段的N端時(shí)，Fc與sushi結構域無(wú)法形成有效的空間位阻來(lái)掩蔽IL-15的活性。通過(guò)優(yōu)化Fc與ILR之間的可裂解連接子，該團隊選擇了最佳前藥分子LIC19及其衍生分子LIC20（下文用pro-IL-15指代)進(jìn)行活性評價(jià)。
圖1 腫瘤微環(huán)境響應型IL-15設計思路圖
在對健康小鼠進(jìn)行的系統性安全性評估中，結果顯示，相較于未掩蔽的IL-15超級激動(dòng)劑相，LIC19的劑量窗口至少增加了10倍。此外，LIC19在外周刺激活性方面顯著(zhù)降低，對外周CD8+ T和NK細胞的刺激活性也大幅減弱。進(jìn)一步研究顯示，Pro-IL-15與PD-L1抗體聯(lián)合用藥展現出顯著(zhù)的協(xié)同抗腫瘤療效，誘導50%小鼠MC38腫瘤完全消退，并且治愈的小鼠產(chǎn)生了抗腫瘤免疫記憶。分析顯示，雖然聯(lián)合用藥未能擴增終末耗竭CD8+ T細胞，但增強了其效應功能和殺傷功能，從而解釋了其協(xié)同抗腫瘤作用的機制（圖2）。
圖2 Pro-IL-15協(xié)同anti-PD-L1抗腫瘤
該團隊還研究了Pro-IL-15與過(guò)繼性T細胞免疫療法聯(lián)合治療實(shí)體瘤的潛力，結果顯示，聯(lián)合用藥誘導所有小鼠的腫瘤完全消退。當再次荷瘤時(shí)，所有治愈小鼠均未長(cháng)出腫瘤，表明聯(lián)合用藥誘導了持久的抗腫瘤免疫記憶反應，顯示了其在預防腫瘤復發(fā)和轉移方面的巨大潛力（圖3）。
圖3 Pro-IL-15聯(lián)合ACT療法清除實(shí)體瘤
除了與檢查點(diǎn)抑制劑和過(guò)繼性T細胞療法展現出協(xié)同抗腫瘤作用外，Pro-IL-15與溶瘤病毒以及IL-12也顯示出顯著(zhù)的協(xié)同抗腫瘤效果。無(wú)論與哪種療法聯(lián)用，Pro-IL-15均表現出良好的安全性，預示其廣泛的臨床應用前景。
圖4 Pro-IL-15的結構設計和作用機制。
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