轉移是導致癌癥相關(guān)死亡的主要原因，是管理癌癥患者的一個(gè)緊迫的醫療挑戰。在卵巢癌病例中，循環(huán)癌細胞首先從血流、淋巴血管系統和/或腹腔液中的流體環(huán)境中滲出，然后到達遠端器官。由于高機械應力和立即暴露于免疫監視和宿主器官后的清除，轉移性外滲是一個(gè)低效的過(guò)程，只有一小部分癌細胞成功侵入目標組織實(shí)質(zhì)。
癌細胞的各種內在特征和外在因素是實(shí)現外滲的必要條件，包括細胞運動(dòng)性增強、癌細胞膜內脂質(zhì)相行為改變，以及趨化因子、趨化因子受體和細胞-細胞黏附分子的改變。然而，我們對支持癌細胞轉移性外滲的脂質(zhì)組的特征仍然知之甚少。
2024年11月25日，西湖大學(xué)鄒貽龍、王曦團隊合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：ACSL4 and polyunsaturated lipids support metastatic extravasation and colonization 的研究論文。
該研究揭示了多種癌癥的轉移潛能和鐵死亡易感性之間的相關(guān)性，轉移的癌細胞具有更高的鐵死亡敏感性和多不飽和脂肪酸脂質(zhì)（PUFA-Lipid）含量。該研究發(fā)現ACSL4是一種促血行轉移因子，通過(guò)增強膜流動(dòng)性和細胞侵襲性促進(jìn)轉移性外滲。而ACSL4還通過(guò)促進(jìn)多不飽和脂肪酸（PUFA）向酰基輔酶A（acyl-CoA）的酯化發(fā)揮促進(jìn)鐵死亡的作用。該研究還發(fā)現，多不飽和脂肪酸脂質(zhì)在促轉移的同時(shí)，依賴(lài)ECH1等限速酶，因此，共抑制ACSL4和ECH1，可有效抑制腫瘤轉移。
總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示了多不飽和脂肪酸脂質(zhì)在腫瘤進(jìn)展和轉移中的雙重功能，為開(kāi)發(fā)靶向腫瘤轉移的新型藥物奠定了基礎。
由于選擇壓力，到達遠端器官的癌細胞可能繼承了在循環(huán)和外滲期間最適合生存的脂質(zhì)代謝特征；然而，這種脂質(zhì)程序如何支持宿主組織微環(huán)境中重新激活的增殖仍然未知。
為了形成宏觀(guān)轉移灶，癌細胞在低營(yíng)養可利用性的靶器官微環(huán)境中采用多種策略來(lái)滿(mǎn)足高能量需求，包括激活線(xiàn)粒體生物發(fā)生和氧化磷酸化。
β-氧化是脂肪酸在一系列酶的作用下，在α碳原子和β碳原子之間斷裂，生成乙酰輔酶A（CoA），和較原來(lái)少兩個(gè)碳原子的脂肪酰輔酶A。β氧化以高通量的乙酰輔酶A（CoA）為線(xiàn)粒體提供燃料，因此在支持體內癌細胞生長(cháng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，在傳播的癌細胞中，發(fā)生β-氧化的脂肪酸的來(lái)源仍然缺乏表征。
在這項最新研究中，研究團隊通過(guò)查詢(xún)泛癌癥表型數據庫，包括癌癥轉移圖譜（MetMap）數據集和癌癥治療反應門(mén)戶(hù)網(wǎng)站（CTRP）中的泛癌細胞系的化合物敏感性數據集，該研究發(fā)現，在一些癌癥譜系中（包括卵巢、肝臟和頭頸部癌）高轉移潛能與誘導鐵死亡的易感性相關(guān)。利用從卵巢癌患者的原發(fā)灶和轉移灶中新鮮分離的癌細胞進(jìn)行的化合物敏感性分析證實(shí)，轉移性腫瘤細胞的鐵死亡易感性和多不飽和脂肪酸（PUFA）-脂質(zhì)含量升高。
接下來(lái)，研究團隊進(jìn)行了兩輪體內克隆篩選，建立肝、肺轉移效率較高的卵巢癌遠端轉移小鼠模型。隨后的體內CRISPR篩選發(fā)現了多個(gè)轉移前代謝基因，包括參與NAD生成的NMNAT1和參與PUFA-脂質(zhì)生物合成ACSL4。ACSL4通過(guò)增強膜流動(dòng)性和促進(jìn)遷移來(lái)特異性介導血源性播散過(guò)程中的轉移性外滲。值得注意的是，ACSL4作為脂質(zhì)代謝酶，通過(guò)促進(jìn)多不飽和脂肪酸（PUFA）向酰基輔酶A（acyl-CoA）的酯化，從而促進(jìn)鐵死亡。此外，高PUFA-脂質(zhì)的轉移細胞依賴(lài)于不飽和脂肪酸（UFA）的β-氧化在腫瘤微環(huán)境中生存。
研究團隊還發(fā)現，上述特性可通過(guò)抑制參與C=C雙鍵移位的限速酶——MDH1、ABHD6、ECI1或ECH1——來(lái)限制腫瘤的生長(cháng)，為通過(guò)β-氧化和三羧酸循環(huán)途徑分解UFA做準備。在卵巢癌和黑色素瘤肺轉移模型中，聯(lián)合抑制ECH1和ACSL4以阻斷UFA代謝的兩個(gè)步驟可協(xié)同抑制轉移。
該研究的核心發(fā)現：
• 泛癌表型數據挖掘揭示轉移-鐵死亡敏感性之間的相關(guān)性；
• 聚焦代謝的體內CRISPR篩選揭示了ACSL4的促轉移作用；
• ACSL4通過(guò)增強膜流動(dòng)性和侵襲性促進(jìn)轉移性外滲；
• 高不飽和脂肪酸脂質(zhì)的腫瘤細胞依賴(lài)于ECH1等限速酶進(jìn)行β-氧化和轉移；
• 共抑制ACSL4和ECH1，可有效抑制腫瘤轉移。
總的來(lái)說(shuō)，該研究指出，卵巢癌進(jìn)展依賴(lài)于不飽和脂肪酸至少兩種看似獨立的功能，包括其氧化以產(chǎn)生能量，以及并入磷脂以增強膜流動(dòng)性、遷移潛能和外滲效率。這項研究為發(fā)生在卵巢和其他部位的轉移性癌癥提出了一種潛在的聯(lián)合治療策略。
值得一提的是，該論文是國內首篇鐵死亡研究的 Cell 論文，此前，國內鐵死亡研究領(lǐng)域只有一篇 CNS 主刊論文——
2024年1月31日，同濟大學(xué)醫學(xué)院/附屬第十人民醫院王平教授團隊在 Nature 期刊發(fā)表論文，發(fā)現并揭示了遠端膽固醇合成通路關(guān)鍵酶通過(guò)調控7-脫氫膽固醇（7-DHC）的水平來(lái)調控鐵死亡敏感性的機制，提出了通過(guò)藥物調控7-DHC水平是一種有前途的治療癌癥和缺血再灌注損傷的新策略。
詳情：國內首篇鐵死亡Nature論文：同濟大學(xué)王平團隊揭示膽固醇前體決定鐵死亡敏感性
西湖多維動(dòng)態(tài)代謝組學(xué)核心實(shí)驗室主任鄒貽龍博士和西湖基因組學(xué)與生物信息學(xué)核心實(shí)驗室主任王曦博士為論文共同通訊作者，西湖實(shí)驗室助理研究員王煜棋博士、西湖大學(xué)博士生胡鋩澤及南京市婦幼保健院/南京醫科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫院曹劍醫生為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01270-4
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