即使是老大哥也遇到商業(yè)化瓶頸了。

       傳統Big pharma恒瑞醫藥、石藥集團在研發(fā)、BD都取得重要進(jìn)展，創(chuàng )新藥產(chǎn)品集群未出現斷檔的情況下，2024Q3盈利能力卻斷然下滑。

       兩家大型藥企面對Biotech沖擊，創(chuàng )新轉型都實(shí)現中興之局，特別是恒瑞累計在國內獲批上市17款1類(lèi)新藥，并且在同靶點(diǎn)新藥中，均實(shí)現國產(chǎn)前三上市，其中，2021年以來(lái)獲批上市的12款創(chuàng )新藥應該處于放量爬坡期。

       然而，恒瑞2024Q3營(yíng)收65.89億元，同比增長(cháng)13%，環(huán)比下降13%，歸母凈利潤11.88億元，同比增長(cháng)1.91%，考慮到約1.26億元研發(fā)開(kāi)支資本化，其實(shí)是負增長(cháng)。

       到底發(fā)生了什么？恒瑞經(jīng)營(yíng)、研發(fā)沒(méi)有出現失誤，無(wú)需反思。可是，如果你努力了，盡力了，結果仍然是悲傷的，可能還是哪里有問(wèn)題。

       傳統Big pharma立足內需的發(fā)展模式可能已到極限。雖然恒瑞每款創(chuàng )新藥都是國內前三，但在每個(gè)細分方向上面臨著(zhù)中小藥企的貼身肉搏，不存在斷層式領(lǐng)先。雖然恒瑞擁有17款創(chuàng )新藥的商業(yè)化組合，但其銷(xiāo)售峰值、生命周期受到支付水平的決定性影響。

       恒瑞至今沒(méi)有10億美元分子，短期也看不到希望。峰值不夠，數量來(lái)湊，本質(zhì)上并沒(méi)有脫離以量取勝的仿制藥發(fā)展階段，掙的是辛苦錢(qián)，卷到最后，有可能十年一夢(mèng)原地踏步。

       參考澤布替尼2024年銷(xiāo)售額，當你手握一個(gè)20億美元分子時(shí)，國內所有競爭對手都不再重要了，需要考慮的是更高層面的問(wèn)題。

恒瑞醫藥處于NDA或已上市階段的一類(lèi)新藥和二類(lèi)新藥匯總 截至2024Q3

穩不住了

       創(chuàng )新藥在國內市場(chǎng)承擔社會(huì )效益、公益責任。

       據銀河證券，按照2021年全球前25名暢銷(xiāo)藥品的銷(xiāo)售數據，假設美國藥價(jià)水平為100%，英國、歐盟和日本的平均藥價(jià)約為美國20%-25%，而我國創(chuàng )新藥價(jià)格體系定價(jià)水平處于相對較低位置，平均藥價(jià)為美國10%。

       創(chuàng )新藥受益于國內市場(chǎng)的正外部性，包括工程師紅利、臨床資源優(yōu)勢。考慮到支付環(huán)境差異，美中藥物經(jīng)濟學(xué)合理?yè)Q算比例可能約為1/7，而實(shí)際低至1/10，其間的差價(jià)即為創(chuàng )新藥對國內市場(chǎng)正外部性給出的補貼。

       2024年醫保談判，共有162個(gè)通用名藥品參加談判/競價(jià)，包括醫保目錄外117種和目錄內45種，在專(zhuān)家審評環(huán)節通過(guò)率不足50%，而2022年為74.2%，2023年為63.8%。

       歷年新增品種醫保談判平均降幅：2016年59%，2017年44%，2018年57%，2019年61%，2020年51%，2021年62%，2022年60%，2023年61.7%。2024年是多少？即將揭曉。

       站在更宏大的視角，11月18日，財政部公布2024年1-10月一般公共預算支出情況，衛生健康支出16521億元，同比下降8.5%，在10項主要支出科目中降幅最大。

       恒瑞沒(méi)有走出集采的陰影。2024 年3 月開(kāi)始執行的第九批國家集采涉及產(chǎn)品注射用醋酸卡泊芬凈，2024H1銷(xiāo)售額同比減少 2.79 億元；地方集采涉及的產(chǎn)品中，碘佛醇注射液、吸入 用七 氟烷及鹽酸罌 粟堿注射液2024H1銷(xiāo)售額同比減少2.76億元。銷(xiāo)售額超過(guò)10億元的仿制藥三大單品（洛美沙星/洛迪沙星/布托啡諾）仍面臨潛在的集采風(fēng)險。

       石藥集團也穩不住了。

       2024Q3，歸母凈利潤7.58億元，同比下降50%，環(huán)比下降46%，斷崖式后撤。7條業(yè)務(wù)線(xiàn)中，抗腫瘤治療領(lǐng)域內卷最嚴重、業(yè)績(jì)下滑最大，Q3和前9月收入分別同比下降31.2%和17.6%，主要由于津優(yōu)力（聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液）及多美素（鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液）兩款產(chǎn)品的價(jià)格于京津冀“3+N”聯(lián)盟藥品集中采購中分別下調約58%和23%。心血管治療領(lǐng)域Q3收入同比下降26.7%，主要由于玄寧（馬來(lái)酸左氨氯地平片及分散片）落選2023年國家第八批集采，使其在嚴格執行集采政策的醫院的銷(xiāo)售受到較大沖擊，尤其本年第二季度及第三季度的跌幅較為顯著(zhù)。神經(jīng)系統治療領(lǐng)域Q3收入同比下降15.8%，核心產(chǎn)品恩必普主要因醫院在嚴格控制醫療費用的環(huán)境下，對在醫院用量排名靠前的藥品實(shí)施較嚴格管控，使銷(xiāo)售有較大幅度的下跌。

       大單品不宜出風(fēng)頭。

恒瑞醫藥已獲批藥物在同靶點(diǎn)新藥中，均為國產(chǎn)前三款上市   國海證券統計，截至2023H1

國產(chǎn)前三

       據National Science Foundation數據，2017年我國在產(chǎn)品試驗開(kāi)發(fā)階段投入金額占比84%，顯著(zhù)高于美國、日本、韓國63-67%水平，而基礎科研6%、應用科研11%，低于美國、日本、韓國14-17%、20-22%水平。基礎科研、應用科研薄弱，但從生產(chǎn)能力維度分析，Fast-Follow是一種實(shí)用主義策略，更有利于后發(fā)追趕。

       在一個(gè)領(lǐng)域做到前三是優(yōu)秀，在每個(gè)領(lǐng)域都做到前三是卓越，恒瑞把Fast-Follow策略做到極 致。

       自免

       夫那奇珠單抗今年8月獲批上市，為首個(gè)國產(chǎn)白介素抗體（IL-17A），填補國產(chǎn)銀屑病生物制劑領(lǐng)域空白。諾華司庫奇尤單抗（IL-17A）2024年前三季度全球銷(xiāo)售額45.45億美元。

       在研JAK1小分子艾瑪昔替尼具備全新的結構母核，以中重度特應性皮炎適應癥為代表，效果與已上市JAK1選擇性抑制劑相當，且已有中重度特應性皮炎、強直性脊柱炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、成人重度斑禿4項適應癥提交國內NDA，潰瘍性結腸炎、銀屑病關(guān)節炎適應癥處于III期臨床階段，國內進(jìn)度領(lǐng)先。

       SHR-1703（IL-5）國產(chǎn)進(jìn)度僅次于三生國健，針對EGPA（嗜酸性肉芽腫性多血管炎）適應癥處于III期臨床。在長(cháng)效IL-5抗體研發(fā)賽道中，SHR-1703臨床進(jìn)度位于國內第一，具有BIC潛力，半衰期超3個(gè)月，可延長(cháng)給藥周期、降低用藥頻次。

       SHR4640是痛風(fēng)領(lǐng)域進(jìn)度最快的國產(chǎn)URAT1抑制劑，處于III期臨床階段。我國高尿酸血癥總體患病率為13.3%，患病群體數達1.77億人；痛風(fēng)總體發(fā)病率為1.1%，每年新發(fā)患病人數約1466萬(wàn)，存量痛風(fēng)患者人數超過(guò)8000萬(wàn)人。國內臨床常用痛風(fēng)藥物以非布司他院內端銷(xiāo)售占比居首，但安全性存在爭議，其作為國內最新一款痛風(fēng)藥是2013年在國內獲批，10年未有痛風(fēng)新藥獲批，從安全性改善和療效提升來(lái)看，痛風(fēng)用藥市場(chǎng)存在較大未滿(mǎn)足的臨床需求。研究表明約90%的痛風(fēng)是由于尿酸排泄減少，而其中URAT1轉運蛋白負責腎臟約90%的重吸收，為調節尿酸水平的主要轉運蛋白。

       ADC

       SHR-A1811（HER2ADC）國產(chǎn)進(jìn)度僅次于科倫博泰，今年9月上市申請獲得受理，共有6項適應癥被CDE納入突破性治療品種名單。據Cancer Research數據，SHR-A1811在第一三共DS8201的基礎上payload-Dxd酰胺的α位引入一個(gè)手性環(huán)丙基，從而展現出較好的穩定性，安全性有提升。鑒于SHR-A1811的成功，相同的linker、payload結構被普遍用于公司HER3、CLDN18.2 ADC設計上。

       SHR-A1904（CLDN-18.2ADC）在同賽道進(jìn)度全球第三，僅次于信達生物、禮新生物。參考公司專(zhuān)利，在自研h1902-5、h1901-11單抗上加上SHR-A1811、SHR-A2009相同的linker和payload片段，即依托現有平臺，實(shí)現快速研發(fā)。

       雙抗

       SHR-1701（PD-L1/TGF-β）有望成為全球首個(gè)用于HER2陰性G/GEJA一線(xiàn)治療的雙抗，今年9月上市申請獲得受理，目前全球尚無(wú)TGFβ單靶點(diǎn)、PD-L1/TGFβ雙靶點(diǎn)藥物上市。

       GLP-1

       HRS9531（GLP-1/GIP）在國產(chǎn)GLP-1雙靶點(diǎn)減重藥中，進(jìn)度僅次于信達生物瑪仕度肽，III期臨床試驗于2024年中期完成患者入組，預計在52周隨訪(fǎng)后于2025年8月獲得數據讀出和NDA。

       小核酸

       HRS-5635是用于慢性乙型肝炎治療的一款小干擾RNA(siRNA)療法類(lèi)新藥，2024H1進(jìn)入II期臨床試驗階段，在乙肝功能性治愈小核酸藥物領(lǐng)域，恒瑞在上市公司中領(lǐng)跑。

恒瑞醫藥已上市8款自研化學(xué)小分子，與同靶點(diǎn)更早上市產(chǎn)品的藥物結構差異較小  資料來(lái)源：Chemicalbook、丁香園、國海證券研究所

掙脫籠子

       這是一場(chǎng)壯觀(guān)的行軍，恒瑞在每個(gè)隊列都走在最前面。

       但問(wèn)題在于，恒瑞始終在國內市場(chǎng)這個(gè)籠子里，頭上容易頂到天花板，身后則是甩不掉的追兵。

       細分領(lǐng)域中小龍頭還存在舒適區，隨著(zhù)核心產(chǎn)品陸續獲批上市放量，業(yè)績(jì)和市值仍有向上拓展空間。因為國內市場(chǎng)容量的限制，傳統Big pharma騰挪的空間已比較局促。恒瑞未公布單個(gè)產(chǎn)品的銷(xiāo)售額，我們可以把所有創(chuàng )新藥看成一個(gè)商業(yè)化組合。

       這個(gè)組合需要抵消仿制藥銷(xiāo)售額的下滑，新入組合的增量品種也需要抵消老化品種銷(xiāo)售額的下滑，如果不能避免2024Q3營(yíng)收環(huán)比停滯的情況再現，那么近看是遙遙領(lǐng)先，遠看卻是在泥潭中掙扎。

       最可怕的是對手變得更強。

       恒瑞不僅面臨傳統Big pharma中生、石藥、齊魯的競爭，Bio pharma信達生物的追趕，還在每個(gè)細分領(lǐng)域面臨中小龍頭的圍毆。在生物科技寒冬期，這些中小龍頭戒掉浮躁之氣，降本增效，注重均衡發(fā)展，甚至兼備管線(xiàn)臨床價(jià)值和商業(yè)化能力。連快斷奶的一級市場(chǎng)Biotech也不好惹，批量輸出BIC、FIC新藥管線(xiàn)，據醫藥魔方統計，2019-2023年整體License-out供給端主力為Biotech，占比均在50%以上，2023年占比為69%，其中一級市場(chǎng)早期公司在國內出海License-out中占比大幅提升，2023年已達到54%。

       唯有一計可破局，當你擁有一個(gè)或一批10億美元分子時(shí)，將立即從內需市場(chǎng)中超脫出來(lái)，遠離控費與內耗，遠有武田制藥，近有百濟神州，可為參照。

       恒瑞BD和國際化能力均有長(cháng)足進(jìn)步，但突破點(diǎn)不在PD-1和GLP-1。

       恒瑞近日重新向美國FDA提交卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或轉移性肝細胞癌患者一線(xiàn)治療的BLA，并得到正式受理，審評日期為2025年3月23日。卡瑞利珠單抗2018年被Incyte退貨，原因被認為是微小血管瘤副作用，即使闖關(guān)FDA成功，也來(lái)得太晚了，海外PD-1市場(chǎng)也只剩殘羹冷炙。

       恒瑞GLP-1產(chǎn)品組合出海，以一己之力帶火NewCo模式，但國產(chǎn)GLP-1藥物BD首付款普遍較低，因為相比海外大廠(chǎng)只是進(jìn)度落后的同質(zhì)化產(chǎn)品。除非是下一代GLP-1藥物，在增肌、增加能量消耗、停藥不反彈的痛點(diǎn)上有所突破。

       失落和陣痛是暫時(shí)的，希望在未來(lái)，恒瑞已具備批量產(chǎn)生BIC或FIC管線(xiàn)的能力，加上BD和國際化能力的匹配，也將擁有自己的10億美元分子，誕生下一個(gè)武田制藥。