腫瘤細胞進(jìn)化出多種策略，通過(guò)逃逸免疫識別和抑制抗腫瘤反應促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。腫瘤的許多內在變化導致免疫逃逸，并導致對免疫治療的耐藥。這些變化包括腫瘤免疫原性降低、抗原呈遞分子丟失、干擾素信號傳導缺陷以及免疫逃逸致癌信號通路的實(shí)現。同時(shí)，外部因素（例如重編程的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境），在逃逸宿主免疫系統的監視、促進(jìn)腫瘤進(jìn)展方面也發(fā)揮著(zhù)重要作用。
激活具有免疫抑制作用的腫瘤微環(huán)境（TME）可以提高腫瘤的免疫原性，改善T細胞浸潤或反應，提高腫瘤的免疫治療效果。因此，破譯支持腫瘤免疫逃逸和重編程免疫抑制TME的隱藏機制，有可能極大地促進(jìn)我們對腫瘤-宿主相互作用的理解，并提高免疫治療的效果。
近日，曹雪濤院士團隊（博士后王欣為第一作者）在 Journal of Hematology & Oncology 期刊發(fā)表了題為：NPM1 inhibits tumoral antigen presentation to promote immune evasion and tumor progression 的研究論文。
該研究表明，腫瘤固有的NPM1通過(guò)抑制IRF1介導的抗原呈遞，損害腫瘤免疫原性并重編程免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME），從而促進(jìn)腫瘤免疫逃避。提示了NPM1是改善腫瘤免疫治療的潛在靶點(diǎn)。
核磷蛋白（NPM1）是最豐富的核仁蛋白之一，NPM1基因的突變與多種血液系統惡性腫瘤相關(guān)，包括急性髓系白血病（AML）。有研究表明，NPM1通過(guò)促進(jìn)細胞增殖和抑制細胞凋亡在多種實(shí)體瘤中發(fā)揮致癌作用。總體而言，NPM1在包括結直腸癌、胃癌、肝細胞癌和前列腺癌在內的許多實(shí)體瘤中高水平表達。然而，還有研究表明，NPM1通過(guò)與腫瘤抑制因子ARF相互作用來(lái)抑制腫瘤生長(cháng)，從而維持基因組穩定性和細胞周期停滯。
迄今為止，只有一篇報道揭示了NPM1參與腫瘤免疫，并發(fā)現NPM1上調三陰性乳腺癌（TNBC）細胞中PD-L1的轉錄，從而抑制T細胞活性。因此，NPM1在腫瘤進(jìn)展和免疫逃逸中的潛在作用值得進(jìn)一步研究。
在這項研究中，研究團隊旨在探討NPM1在腫瘤免疫逃逸和進(jìn)展中的作用及其機制。
該研究發(fā)現，在各種人類(lèi)腫瘤中，NPM1基因的高表達預示著(zhù)低生存率。NPM1的缺失抑制了腫瘤的進(jìn)展，能夠提高荷瘤小鼠的生存率。Npm1缺陷腫瘤顯示出CD8+ T細胞浸潤和活化增加，同時(shí)免疫抑制細胞的存在減少。Npm1缺陷增加MHC-I和MHC-II分子和特異性T細胞殺傷。
從在機制上說(shuō)，NPM1與轉錄因子IRF1相關(guān)，然后將IRF1與Nlrc5和Ciita的啟動(dòng)子結合，從而抑制腫瘤細胞中IRF1介導的MHC-I和MHC-II分子的表達。
總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示了腫瘤固有的NPM1通過(guò)抑制IRF1介導的抗原呈遞促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，從而損害腫瘤免疫原性和重編程具有免疫抑制作用的腫瘤微環(huán)境（TME），提示了NPM1是改善腫瘤免疫治療的潛在靶點(diǎn)。
論文鏈接：https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-024-01618-6
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