2024年11月19日，Viking Therapeutics（“Viking”）在第75屆美國肝病研究學會(AASLD)年會上，口頭報告了VK2809的2b期臨床試驗的最終結果。
VK2809是一款新型、口服、肝臟選擇性甲狀腺激素受體β（THR-β）激動劑，會議報告了VOYAGE 研究的最后 52 周數(shù)據(jù)，表明 VK2809 成功實現(xiàn)了試驗的主要和次要終點，突出表現(xiàn)為強勁的肝臟脂肪減少，組織學顯示其顯著改善病患肝纖維化程度，具有同類最佳的治療潛力，同時表現(xiàn)出良好的耐受性和安全性。
關于最新研究數(shù)據(jù)
VOYAGE 研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、國際試驗，旨在評估 VK2809 對活檢確診的 NASH/MASH 和纖維化患者的療效、安全性和耐受性。入選患者包括 MRI-PDFF 測量的肝臟脂肪含量至少為 8% 的患者，以及 F2 和 F3 纖維化患者。
研究的主要終點是評估接受 VK2809 治療的患者與接受安慰劑治療的患者相比，從基線到第 12 周肝臟脂肪含量的變化。次要終點包括評估 52 周治療后通過肝活檢評估的組織學變化。結果顯示：
● 52 周時肝臟脂肪含量減少：在第 12 周肝臟脂肪含量顯著減少，達到了主要終點；持續(xù)接受 VK2809 治療的患者，在第 52 周繼續(xù)表現(xiàn)出肝臟脂肪含量顯著減少，平均相對變化范圍為 37% 至 55%。與安慰劑相比，所有治療組均表現(xiàn)出統(tǒng)計學上顯著的改善。
● 第 52 周的組織學肝纖維化改善：
● 1、NASH 消退且纖維化沒有惡化：接受 VK2809 治療的患者表現(xiàn)出 NASH 消退，范圍為 63% 至 75%，而安慰劑組為 29%；在合并的 VK2809 治療組中，69% 的患者實現(xiàn)了 NASH 消退（與安慰劑組相比 p<0.0001）。
● 2、NASH 緩解和纖維化改善的患者比例：接受 VK2809 治療的患者顯示出 40% 至 50% 的改善，而接受安慰劑治療的患者改善率為 20%。在合并的 VK2809 治療組中，44% 的患者達到了這一終點（p=0.003 vs. 安慰劑）。
● 第 52 周血漿脂質(zhì)降低：經(jīng)安慰劑調(diào)整后，接受 VK2809 治療的患者LDL-C 降低 20% 至 25%，甘油三酯和動脈粥樣硬化蛋白（如載脂蛋白 B (ApoB)、脂蛋白 (a) [Lp(a)] 和載脂蛋白 C-III (ApoC-III)）也降低，所有這些都與心血管風險相關。
● 安全性和耐受性：大多數(shù) (94%) 治療相關不良事件報告為輕度或中度。因不良事件而停藥的人數(shù)較少，與安慰劑組相比，接受 VK2809 治療的患者的惡心、腹瀉、排便頻率和嘔吐發(fā)生率相似。
關于VK2809及THR-β藥物
VK2809在一系列脂質(zhì)疾病中具有良好的治療潛力，除在2b 期 VOYAGE 研究達到主要和次要終點外，該藥物還在治療 LDL-C 升高和NAFLD患者的2a 期研究中成功實現(xiàn)了主要和次要終點，即接受VK2809治療的患者與接受安慰劑的患者相比，顯示出LDL-C和肝脂肪含量的統(tǒng)計學顯著降低。
THR-β在人體肝臟中高表達，能夠調(diào)節(jié)脂代謝，降低LDL-C、甘油三酯和致動脈粥樣硬化性脂蛋白。同時，THR-β可以通過促進脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發(fā)生來減少脂肪毒性并改善肝功能，進而減少肝臟脂肪。而NASH患者肝臟的THR-β功能弱于健康人，也加重了線粒體功能異常和脂肪毒性。THR-β激動劑具備單藥調(diào)控多種肝臟通路來治療MASH的潛力，包括：調(diào)控脂肪合成、調(diào)控脂肪酸氧化作用、調(diào)控膽固醇代謝，以及調(diào)控線粒體功能，通過抑制TGF-β信號通路發(fā)揮抗炎和抗纖維化作用。
2024年3月，Resmetirom獲加速批準上市，成為FDA批準的首個治療NASH的創(chuàng)新藥物。III期臨床表明，Resmetirom兩個劑量組NASH消退的比例都顯著超過安慰劑組，至少一個階段纖維化改善比例都顯著超過安慰劑組，關鍵次要終點LDLC的下降顯著超過安慰劑組。
THR-β激動劑治療NASH競爭格局（臨床以上）
關于NASH/MASH
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已取代慢性乙型肝炎成為我國最常見的慢性肝?。ìF(xiàn)已更名為代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）），是指除酒精和其他明確損肝因素所致的肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積（＞5%）為主要特征的臨床病理綜合征，是一種與胰島素抵抗、遺傳易感密切相關的代謝性、應激性肝損傷。疾病譜包括非酒精性肝脂肪變（等同非酒精性脂肪肝NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相關肝硬化和肝細胞癌。
非酒精性脂肪性肝炎（NASH，現(xiàn)更名為代謝相關脂肪性肝炎(MASH)）被定義為5%以上的肝臟脂肪變性，合并炎癥、肝細胞損傷，伴或不伴肝纖維化?？蛇M展為肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌。NASH難以自發(fā)緩解，不合并肝纖維化或僅有輕度纖維化（F0-1）為早期NASH；合并顯著肝纖維化或間隔纖維化（F2-3）為纖維化性NASH；合并肝硬化（F4）為NASH肝硬化。
據(jù)《Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease》研究表明，從NAFL到NASH的轉(zhuǎn)變是相當動態(tài)的，NAFL患者的纖維化進程明顯慢于NASH，每個階段進展需要14年，而NASH患者每個階段進展僅7年，其中20%的NASH患者可被歸類為快速進展者；只有20% 的NAFLD 患者患有NASH，其中20% 的人可能會在3-4 年內(nèi)發(fā)展為肝硬化；NASH相關肝硬化患者每年發(fā)生HCC的風險為~1.5%-2%。
從人數(shù)上看，全球NASH 患病人數(shù)從2016 年的3.1 億人已上升到2020年的3.5 億；2021-2030 年，全球NASH 患病人數(shù)將持續(xù)增長，預計2030 年將達到4.9 億人。中國NASH 患病人數(shù)呈上升趨勢，2020 年已達到3,870 萬人；2021-2030年，中國的NASH 患病率將以更快的速度增長，2030 年將達到5,550 萬人。
全球NASH患病人數(shù)預測
中國NASH患病人數(shù)預測
從市場上看，全球非酒精性脂肪肝病相關藥物的市場規(guī)模已從2016 年的17 億美元增至2020 年的19 億美元，復合年增長率為3.2%；非酒精性脂肪肝病藥物市場呈現(xiàn)快速增長的趨勢，預計2030 年將達到322 億美元。中國非酒精性脂肪肝病相關藥物的市場規(guī)模，從2016 年的5 億元增至2020 年的7 億元，年復合增長率為5.5%；非酒精性脂肪肝病市場規(guī)模將于2030 年達到355 億人民幣。
全球非酒精性脂肪肝病市場規(guī)模預測
中國非酒精性脂肪肝病市場規(guī)模預測
目前，幾種NASH藥物正處于后期開發(fā)階段。靶點涉及法尼酯X受體(FXR)激動劑、甲狀腺激素受體β(THR-β)激動劑、胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動劑、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動劑、乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑、成纖維細胞生長因子19(FGF19)和FGF21類似物、脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑等。
關于Viking
Viking是一家臨床階段生物制藥公司，專注于開發(fā)用于治療代謝和內(nèi)分泌疾病的同類首 創(chuàng)或同類最佳新型療法，目前有三種化合物處于臨床試驗階段。
參考資料
1、公司官網(wǎng)
2、德邦證券
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