自免市場(chǎng)越來越火熱，內(nèi)卷問題也無法避免。
典型如IL-23靶點(diǎn)。2023年，全球IL-23抑制劑銷售額超過200億美元，是最有前景的領(lǐng)域之一。
巨大市場(chǎng)面前，競(jìng)爭(zhēng)不止。也正因此，在海外，IL-23堪稱最卷的靶點(diǎn)之一，強(qiáng)生、艾伯維、禮來等巨頭都被裹挾其中。
當(dāng)然，海外藥企也并未陷入無休止的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，而是不斷將IL-23抑制劑的研發(fā)推向新高度。
從分子的迭代，到首發(fā)適應(yīng)癥的差異化選擇，再到口服劑型的突圍，海外MNC為我們展示了一個(gè)關(guān)于“內(nèi)卷”的標(biāo)準(zhǔn)答案。
強(qiáng)生的自我迭代
IL23是自身免疫疾病的“關(guān)鍵啟動(dòng)者”。
其主要由樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)，在T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中處于更上游的位置，因此可能會(huì)造成嚴(yán)重的免疫級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)。
例如，在銀屑病發(fā)病機(jī)制中，當(dāng) IL23過度產(chǎn)生時(shí)會(huì)促進(jìn)Th17細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，導(dǎo)致人體陷入“細(xì)胞因子增加——角質(zhì)活化——活化的角質(zhì)促進(jìn)細(xì)胞因子增加”的無限循環(huán)。
因此，阻斷IL23表達(dá)是自身免疫疾病的重要治療方法。在實(shí)際應(yīng)用中，IL-23抑制劑也展現(xiàn)了極為突出的潛力。
當(dāng)然，IL-23抑制劑并不會(huì)局限在銀屑病領(lǐng)域，在克羅恩病等領(lǐng)域也同樣擁有極大的想象空間。
IL-23主要在腸道中表達(dá)，對(duì)維護(hù)腸道穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用，而過度表達(dá)則會(huì)造成腸道炎癥。所以IL-23抑制劑對(duì)克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎也具有明顯療效。
不管是腸炎還是銀屑病等領(lǐng)域，都是超級(jí)市場(chǎng)，因此也吸引了諸多藥企的入局。其中最早上市的是強(qiáng)生的烏司奴單抗，于2008年獲批，時(shí)至今日已經(jīng)成為一款年銷售額突破百億美元的超級(jí)大單品。
不過，強(qiáng)生并沒有滿足于烏司奴單抗的布局。
IL-23由p19亞基和p40亞基共同組成，其中p40亞基由IL23和IL12共享，因此靶向p40亞基的效果會(huì)更差。
強(qiáng)生的烏司奴單抗就是靶向IL-23的p40亞基，因?yàn)閷?duì)IL-23的靶向定位作用不夠精準(zhǔn)，長(zhǎng)期療效遜于諾華的司庫奇尤單抗。
在二者頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)中，治療中重度銀屑病患者52周后，司庫奇尤單抗組銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)減少90%患者比例(PASI 90反應(yīng))的患者比例為73.3%，烏司奴單抗組達(dá)到PASI 90患者比例為59.8%。
為此，強(qiáng)生推出了二代抑制劑古塞奇尤單抗，靶向IL-23獨(dú)有的p19亞基，短期療效不及司庫奇尤單抗，12周PASI90應(yīng)答率，司庫奇尤單抗高于古塞奇尤單抗；
但在長(zhǎng)期療效層面，古塞奇尤單抗則是占據(jù)優(yōu)勢(shì)。48周PASI90應(yīng)答率，古塞奇尤單抗高于司庫奇尤單抗。
2017年，古塞奇尤單抗獲批上市，成為了強(qiáng)生在IL-23靶點(diǎn)的第二增長(zhǎng)曲線。2023年，古塞奇尤單抗的銷售額已經(jīng)達(dá)到31.5億美元。
艾伯維的截胡
盡管強(qiáng)生的古塞奇尤單抗是二代抑制劑的開創(chuàng)者，但成績(jī)最 好的卻是艾伯維的瑞莎珠單抗。
從獲批時(shí)間來看，2019年瑞莎珠單抗才上市，相比古塞奇尤單抗晚了2年。但在艾伯維的推廣下，瑞莎珠單抗的銷售額迅速上漲，2023年銷售額高達(dá)77.6億美元，是古塞奇尤單抗的2.5倍。
這背后，根本原因有二。
第一，藥物本身的差異化。古塞奇尤單抗在第0周和第4周需要注射一針（誘導(dǎo)期），隨后在維持期每8周注射一針。這意味著，在第一年，患者需要注射7針古塞奇尤單抗。進(jìn)入第二年及以后，每年僅需注射6針。瑞莎珠單抗臨床療效與古塞奇尤單抗相當(dāng)，且一年只需用藥4次，患者的依從性更高。
第二，適應(yīng)癥的差異化。兩者的適應(yīng)癥獲批節(jié)奏，不完全相同。在銀屑病之外，2022年瑞莎珠單抗獲FDA批準(zhǔn)用于治療克羅恩病，由此成為首個(gè)獲批治療這一患者群體的專一靶向IL-23的抑制劑。同年11月，艾伯維在歐洲戰(zhàn)場(chǎng)又傳來捷報(bào)，瑞莎珠單抗獲歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)上市用于治療克羅恩病。
而古塞奇尤單抗則是在2024年，才收獲了潰瘍性腸炎的適應(yīng)癥，突破了銀屑病的限制。
競(jìng)爭(zhēng)的同時(shí)，更追求差異化，也在其他藥企的理念中得到了體現(xiàn)。比如，禮來的Mirikizumab便是以潰瘍性結(jié)腸炎作為首個(gè)適應(yīng)癥獲批上市的。
在這一邏輯下，讓部分后來者知難而退。2023年6月1日，阿斯利康宣布退出IL-23抑制劑之爭(zhēng)。原因不是有效性問題，也不是安全性缺陷，而是競(jìng)爭(zhēng)格局因素。
當(dāng)時(shí)，阿斯利康的brazikumab治療克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，均只進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，已經(jīng)不占優(yōu)勢(shì)。
強(qiáng)生再次出招
有人退出，有人加碼。時(shí)至今日，IL-23抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)依舊激烈。
11月18日，強(qiáng)生的一則官宣，意味著該領(lǐng)域進(jìn)入了新的高度。當(dāng)日，強(qiáng)生宣布，ICONIC-LEAD臨床獲得頂線結(jié)果，意味著全球第一個(gè)選擇性阻斷IL-23受體的靶向口服肽Icotrokinra即將上市。
結(jié)果顯示，該研究的雙重主要終點(diǎn)均已達(dá)到。
治療第16周，相比于安慰劑組，Icotrokinra組患者達(dá)到PASI 90的比例更高，達(dá)到了49.6%，安慰劑組只有4.4%；實(shí)現(xiàn)IGA 0/1的比例也更高，達(dá)到64.7% ，安慰劑組8.3%。
患者的應(yīng)答率，隨著用藥時(shí)間的增加而提高。在第24周時(shí)，Icotrokinra組分別有64.9%和74.1%的患者，達(dá)到PASI 90和IGA 0/1。
從效果來看，口服制劑并不占優(yōu)勢(shì)。比如，患者使用瑞莎珠單抗16周后的PASI 90的比例達(dá)到65.6%，與Icotrokinra用藥24周的效果相當(dāng)。
不過，口服制劑的優(yōu)勢(shì)，仍然能夠與強(qiáng)生現(xiàn)有的管線形成互補(bǔ)。強(qiáng)生副總裁Liza O'Dowd便表示，Icotrokinra可能有助于解決斑塊狀銀屑病患者的需求和偏好。
在銀屑病的口服制劑領(lǐng)域，Icotrokinra具有顯著優(yōu)勢(shì)。
放眼全球，斑塊狀銀屑病領(lǐng)域目前僅安進(jìn)的阿普米司特和百時(shí)美施貴寶的氘可來昔替尼為口服藥物。其中，氘可來昔替尼被視為該領(lǐng)域的新星。
但眼下，若是Icotrokinra獲批，勢(shì)必會(huì)對(duì)其造成打擊。
在療效層面，氘可來昔替尼第16周的PASI 90比例在27-36%左右，24周的PASI 90比例也只在32%-42%之間。正所謂神仙打架，氘可來昔替尼遭殃。
總結(jié)
從烏司奴單抗開始，到如今的Icotrokinra的迭代，IL-23靶點(diǎn)給我們充分展示了競(jìng)爭(zhēng)的內(nèi)核：既要內(nèi)卷，更要外卷。
未來，國(guó)內(nèi)藥企也會(huì)參與IL-23抑制劑領(lǐng)域的角逐。期待他們也能夠通過差異化突圍的方式，占據(jù)一席之地。
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