康諾亞自誕生起就備受關(guān)注，自帶光環(huán)。在融資階段便已是大佬環(huán)繞，聯(lián)想控股、高瓴資本、禮來(lái)亞洲都曾入場(chǎng)支持，登陸資本市場(chǎng)后更是經(jīng)歷了一段波瀾壯闊的高潮。這其中的原因，可能是來(lái)自明星創(chuàng )始人的個(gè)人魅力，也可能是打造的研發(fā)管線(xiàn)散發(fā)著(zhù)誘人的氣質(zhì)，以至于在研管線(xiàn)很早就已“賣(mài)光”。隨著(zhù)首 款創(chuàng )新藥的上市，康諾亞也正式進(jìn)入商業(yè)化階段，這一階段講究的不再只是管線(xiàn)的價(jià)值，還有針對市場(chǎng)沖鋒的實(shí)力。

       邁入新階段的康諾亞能否再次證明自己？

       再次出海

       “NewCo模式”出海再添一個(gè)交易案例。

       11月17日，康諾亞宣布與Platina Medicines Ltd（PML）已訂立獨家許可協(xié)議，授予PML在全球（不包括大中華區）的研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、注冊及商業(yè)化CM336的獨家權利。

       康諾亞將獲得1600萬(wàn)美元首付款和近期付款，同時(shí)獲得PML母公司Ouro Medicines的少數股權作為對價(jià)的一部分。在達成若干臨床、監管及商業(yè)里程碑后，康諾亞亦可獲得最多6.1億美元的額外付款且亦有權從PML獲得CM336及相關(guān)產(chǎn)品銷(xiāo)售凈額的分層特許權使用費。

來(lái)源：官網(wǎng)

       值得注意的是，這是今年康諾亞第二起以“NewCo模式”的License-out事件。

       今年7月，康諾亞許可協(xié)議授予Belenos Biosciences,Inc.（Belenos）在全球（不包括大中華地區）開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化本集團候選藥物CM512及CM536的獨家權利。

       作為對價(jià)，康諾亞收取1500萬(wàn)美元的首付款和近期付款，而其中國香港子公司一橋中國香港收取Belenos約30.01%的股權，在達成若干開(kāi)發(fā)、監管及商業(yè)里程碑后，康諾亞最多可獲得1.7億美元的額外付款。

       作為今年新興起的交易模式，藥渡在此前的文章《創(chuàng )新藥對外BD模式正在升級迭代》對NewCo模式有過(guò)詳細介紹，在此不再贅述。

       NewCo模式跟傳統License-out不同，在新模式下，國內創(chuàng )新藥企業(yè)通過(guò)技術(shù)入股，與海外資本合作。既能通過(guò)早期管線(xiàn)創(chuàng )造一定價(jià)值，又能通過(guò)股權，降低自身風(fēng)險、參與公司決策，并鎖定更多遠期收益。

       在很短的時(shí)間內，這一模式就在中國受到追捧，究其原因，不外有三：其一，通過(guò)入股，國內藥企可以參與入股公司的決策，還可以參與公司對股東的利潤分配或公司本身價(jià)值提升帶來(lái)的資本收益，避免此前因信息不對稱(chēng)造成一錘子買(mǎi)賣(mài)而追悔莫及；其二，2021年后美元基金萎縮，中國新藥研發(fā)面臨資金不足的問(wèn)題，通過(guò)海外的基金的資金和渠道，能在不給國內藥企增加財務(wù)負擔的情況下開(kāi)發(fā)國際市場(chǎng)；其三，該模式能一定程度上規避一些對外合作中面臨的地緣政治風(fēng)險。

       康諾亞作為很早就將創(chuàng )新資產(chǎn)通過(guò)License-out“賣(mài)賣(mài)賣(mài)”的Biotech，在對新型BD交易模式的應用上肯定是身先士卒。不過(guò)令人驚奇的是，經(jīng)過(guò)多年的License-out，康諾亞的管線(xiàn)中還有如此多創(chuàng )新資產(chǎn)能夠出海，其研發(fā)實(shí)力簡(jiǎn)直深不見(jiàn)底。

       強大的雙抗管線(xiàn)

       在2024年的中報中，康諾亞寫(xiě)到：“我們的自有產(chǎn)品管線(xiàn)應用了前沿的科學(xué)發(fā)現，反映了我們的市場(chǎng)洞察力。”

       深入探究之下，這還真不是自吹自擂。

       在IPO之前，康諾亞就已經(jīng)把核心產(chǎn)品及主要候選產(chǎn)品一股腦都License-out：CM310、CM326授權給了石藥集團、CMG901給了樂(lè )普生物、CM312給了天廣實(shí)、CM355給了諾誠健華。

       但是經(jīng)過(guò)多年發(fā)展之后，康諾亞的管線(xiàn)中又成熟了許多創(chuàng )新資產(chǎn)，其中最亮眼的莫過(guò)于一眾雙抗。

康諾亞在研管線(xiàn)

來(lái)源：2024年半年報

       CM355/ICP-B02（CD20xCD3雙抗）

       CM355是康諾亞與諾誠健華共同開(kāi)發(fā)的一款用于治療B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的CD20xCD3雙特異性抗體。

       2024年8月，靜脈輸注（IV）制劑爬坡已經(jīng)完成，皮下（SC）制劑正在進(jìn)行患者評估。15名接受CM355（劑量≥6毫克）治療的患者ORR均達到100%，11名SC組別的可評估的患者中ORR達到100%（11/11），完全緩解率（CRR）達到63.6%（7/11），其中2例DLBCL患者達到完全緩解（CR）。多數應答患者仍在持續接受治療并持續應答。

       CM336（BCMAxCD3雙抗）

       CM336是一種BCMAxCD3雙特異性抗體，可同時(shí)靶向識別并特異性結合靶細胞表面的BCMA和T細胞表面CD3受體，將免疫T細胞招募至靶細胞周?chē)T導T細胞介導的細胞殺傷（TDCC）作用殺傷靶細胞。2024年上半年，一項評價(jià)CM336注射液治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的多中心、開(kāi)放性的I/II期臨床研究正在推進(jìn)。

       CM350（GPC3xCD3雙抗）

       CM350是一種GPC3xCD3雙抗，用于治療實(shí)體瘤，尤其是肝細胞癌（HCC）。CM350可同時(shí)結合GPC3陽(yáng)性的腫瘤細胞和T細胞，從而激活T細胞來(lái)殺死腫瘤細胞。2024年上半年，一項I/II期臨床研究正在推進(jìn)，以評估CM350用于晚期實(shí)體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及初步療效。

       CM380（GPRC5D×CD3雙抗）

       CM380是一種GPRC5DxCD3雙抗，可同時(shí)靶向識別并特異性結合多發(fā)性骨髓瘤細胞表面的GPRC5D和T細胞表面CD3受體，將免疫T細胞招募至靶細胞周?chē)T導T細胞介導的腫瘤細胞殺傷(TDCC)作用殺傷骨髓瘤細胞。目前正在提交臨床試驗申請，并計劃將開(kāi)展一項評價(jià)CM380治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的多中心、開(kāi)放性的I/II期臨床研究。

       觀(guān)察這些雙抗發(fā)現，基本都是X+CD3的組合。CD3組合的雙抗在國內以康方生物為代表的雙抗研發(fā)Biotech管線(xiàn)中并不常見(jiàn)，但事實(shí)上CD3是國際上雙抗研發(fā)的主流。

       早在2020年，藥明生物曾發(fā)表過(guò)一篇統計全球雙抗靶點(diǎn)組合的選擇情況文章，統計結論是CD3為全球雙抗研發(fā)最熱的靶點(diǎn)，可與多個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)進(jìn)行組合，成為雙抗研發(fā)的主流。

       上世紀80年代，CD3靶點(diǎn)已進(jìn)入雙抗開(kāi)發(fā)的視野，人體中的CD8+T細胞最有能力殺死外來(lái)細胞，但CD8+T細胞不能產(chǎn)生由抗體引起的細胞殺傷作用（ADCC），所以，當時(shí)業(yè)界想到通過(guò)CD3雙抗將T細胞和腫瘤細胞直接鏈接。CD3與T細胞上的TCR結合形成受體復合物從而激活T細胞，行使腫瘤殺傷功能。這即T細胞重定向的思路。

全球雙抗靶點(diǎn)組合的選擇情況

來(lái)源：參考資料2

       目前國際上，CD3+腫瘤細胞靶點(diǎn)、雙腫瘤細胞表面靶點(diǎn)、IO靶點(diǎn)組合等是比較常見(jiàn)的策略，最常見(jiàn)的組合為CD3和CD20，其次是CD269和CD33。國內方面，除康諾亞外，百濟神州也是布局CD3雙抗組合較多的藥企，擁有AMG199、AMF160、AMG701等多個(gè)項目，此外包括友芝友生物、綠竹生物等都布局了眾多CD3的雙抗組合。

       安進(jìn)的BLINCYTO（CD3×CD19）已證明了CD3的可行性，因此CD3雙抗組合不論研發(fā)前景還是商業(yè)前景都十分值得期待。

       不過(guò)，相較于這些遠期項目，承擔著(zhù)康諾亞營(yíng)收的核心產(chǎn)品還得看司普奇拜單抗。

       重磅自免產(chǎn)品

       今年9月12日，康諾亞自主研發(fā)的1類(lèi)新藥司普奇拜單抗（康悅達）獲批上市。成為國產(chǎn)首 款、全球第二款獲批的IL-4Rα抗體藥物，首個(gè)適應癥為特應性皮炎。

       司普奇拜單抗被市場(chǎng)給予厚望，不論是其靶點(diǎn)，還是適應癥都是數以百億計的大市場(chǎng)。

       當前IL-4Rα靶點(diǎn)的霸主是賽諾菲的明星產(chǎn)品達必妥（度普利尤單抗），上市首年即實(shí)現銷(xiāo)售額2.51億美元。此后，度普利尤單抗又先后獲批了哮喘、鼻息肉適應癥，2022年全年實(shí)現銷(xiāo)售82.93億歐元，同比增長(cháng)58%；2023年，度普利尤單抗全球銷(xiāo)售額達115.89億美元，首次突破百億美元，躋身全球暢銷(xiāo)藥TOP10排行榜中。2024年上半年，度普利尤單抗銷(xiāo)售額約66.6億美元，超越艾伯維的阿達木單抗50.84億美元、強生的烏司奴單抗53.36億美元，成為新一代自免領(lǐng)域的“藥王”。

       司普奇拜單抗的獲批，無(wú)疑將通過(guò)價(jià)格等優(yōu)勢強勢搶奪度普利尤單抗在中國的市場(chǎng)。

IL-4 Rα的生物學(xué)功能

來(lái)源：參考資料3

       在適應癥方面，據統計，中國一般人群的特應性皮炎患病率為7.8%，未來(lái)我國特應性皮炎的患病率可能以0.6%的速度逐年增長(cháng)，數量由2016年的2114萬(wàn)人增長(cháng)到2020年的2182萬(wàn)人，預計2030年將達到2210萬(wàn)人。

       但司普奇拜單抗的適應癥不僅只有特應性皮炎，后續還開(kāi)發(fā)了慢性鼻竇炎、過(guò)敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、結節性瘙癢等自免疾病，但就過(guò)敏性鼻炎一項，市場(chǎng)空間就已經(jīng)無(wú)比廣闊。

       康諾亞對司普奇拜單抗的期望是，實(shí)現上市首年5億元人民幣的銷(xiāo)售目標。對有著(zhù)2000萬(wàn)患者的首個(gè)適應癥特應性皮炎大市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，這一目標問(wèn)題不大。

       結語(yǔ)

       在一眾18A中，康諾亞100億港元的市值已經(jīng)是佼佼者，但相較于諸如康方生物接近600億港元的市值仍有很大的想象空間。在雙抗的布局上，康諾亞并不遜色于康方生物，甚至更有確定性保證；在獲批產(chǎn)品上，司普奇拜單抗的威力還未真正顯現出來(lái)。此外，康諾亞的管線(xiàn)中還有很多抗腫瘤創(chuàng )新藥也即將登場(chǎng)。因此，康諾亞進(jìn)入商業(yè)化階段后，或將迎來(lái)大爆發(fā)。后續發(fā)展如何，藥渡還將持續關(guān)注。

       參考資料

       1.康諾亞官網(wǎng)、年報、公告等

       2.Antibody Therapeutics,2020,Vol.3,No.1 18–62.doi:10.1093/abt/tbaa003.

       3.《從百億歐元到市值腰斬，IL-4Rα單抗藥物研發(fā)的冰與火之歌》，美柏醫健，2022-04-22

       4.《康諾亞自免重磅藥物獲批！賽諾菲群狼環(huán)伺，IL-4R重演PD-1市場(chǎng)大戲？》，新浪財經(jīng)，2024-9-14

       5.《25億現金流，康諾亞能搶走Dupixent多少份額？》，研發(fā)客，2024-09-20