最近的生物醫藥行業(yè)常常一點(diǎn)就著(zhù)，每當一個(gè)新機制得到臨床驗證，蟄伏許久的藥企們紛紛冒頭，BD交易接二連三。去年是ADC，今年是TCE（T cell engager）雙抗。

       從去年下半年開(kāi)始，跨境BD們在數據庫里翻找有TCE雙抗管線(xiàn)的公司，一一接觸。MNC即將掃貨TCE雙抗的消息那時(shí)便不脛而走。

       一年過(guò)去，嘉和生物、岸邁生物、維立志博、康諾亞相繼以成立NewCo的模式實(shí)現TCE雙抗/三抗出海。

       反而是小而美的biotech同潤生物、恩沐生物以高額首付款和MNC達成授權交易，一步到位。

       以Newco模式出海的管線(xiàn)在原公司的優(yōu)先級都不算最高的。同潤生物和恩沐生物不同，他們靠著(zhù)為數不多的早期融資，極簡(jiǎn)的團隊，將所有資源ALL IN給TCE。

       同潤生物和默沙東達成交易的時(shí)候，CN201的臨床進(jìn)度是業(yè)內最快的。恩沐生物授權給GSK的靶向CD3、CD19和CD20的三特異抗體CMG1A46正在美國和中國進(jìn)行白血病和淋巴瘤的I期臨床，自免適應癥預計2025年進(jìn)入一期臨床。

       TCE雙抗本質(zhì)是激活T細胞的免疫療法，但是比CAR-T更具便利性、可及性和成本優(yōu)勢。TCE的一端（或2端）連接TAA（腫瘤相關(guān)抗原）定位腫瘤細胞，另一端連接T細胞的CD3表位，激活T細胞，發(fā)揮T細胞的腫瘤殺傷作用。

來(lái)源：中信建投

       它的作用機制明確，但從不是一條康莊大路。一位業(yè)內人士直言“做怕了”。能抓住TCE這波熱潮的藥企是少數。

       但藥企的生存之道就是做“難而正確的事”。

       TCE技術(shù)的潛力已經(jīng)從血液瘤拓展到實(shí)體瘤，特別是如今在自免領(lǐng)域被初步驗證后，無(wú)疑是值得長(cháng)期研究和關(guān)注的重點(diǎn)領(lǐng)域。中國藥企在TCE的研發(fā)冒險還在繼續，還帶動(dòng)了CD3之外其他靶點(diǎn)的自免雙抗。

       當研發(fā)風(fēng)向輪回到TCE

       因為在多數腫瘤細胞里均有表達，所以基于CD3的T細胞接合器雙抗占了全球雙抗研發(fā)的半壁江山。（另外半壁則是以PD-(L)1雙抗的腫瘤免疫雙抗）

       中國藥企對雙抗的探索大概從2020年開(kāi)始，一位雙抗領(lǐng)域的研發(fā)人員透露，“國內biotech覺(jué)得PD-(L)1競爭已經(jīng)白熱化，不如組一個(gè)雙抗，找一個(gè)PD-(L)1單抗沒(méi)有覆蓋的適應癥，還能做出差異化。當時(shí)大家立項都是這么一套思路。”于是，PD-1和PD-L1作為免疫檢查點(diǎn)抑制的重要靶點(diǎn)，在早期的雙抗研究中得到了延續。

       相比PD-(L)1雙抗的確定性，CD3讓人望而卻步。

       血液中的腫瘤細胞直接暴露于循環(huán)中的T細胞，TCE雙抗最初在一些血液瘤中展現出良好的臨床效果。目前全球上市的7款TCE雙抗產(chǎn)品主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤等血液腫瘤。

       等到中國biotech關(guān)注到TCE雙抗的時(shí)候，由于（相較于安慰劑的）陽(yáng)性結果容易得到，審批相對容易，果實(shí)低垂的血液瘤賽道已經(jīng)十分擁擠，只有做follow的余地，而國內血液腫瘤市場(chǎng)相對于整體腫瘤市場(chǎng)又比較小。

       此外，在biotech更為重視的實(shí)體瘤領(lǐng)域中，由于細胞因子風(fēng)暴和其他安全性問(wèn)題，CD3雙抗的臨床應用受到了很大限制，海外針對實(shí)體瘤的臨床試驗也在探索階段。機理相似而且抗癌效率更好的CAR-T給CD3雙抗構成一定威脅。

       所以不難理解國內雙抗研發(fā)重點(diǎn)會(huì )最先聚焦于PD-(L)1等為代表的實(shí)體瘤 IO 療法。

       康方生物的PD-(L)1/VEGF雙抗AK112是最先達成重磅交易的，隨著(zhù)臨床數據的不斷讀出且擊敗Keytruda后，帶火了PD-(L)1/VEGF雙抗賽道。一周內，普米斯宣布與BioNTech達成股權收購協(xié)議。禮新醫藥也將PD-1/VEGF雙抗全球權益授權給默沙東。

       不過(guò)由于PD-(L)1及其聯(lián)用方案越來(lái)越成熟，除了早期就聚焦PD-(L)1雙抗，后續研發(fā)雙抗的藥企不會(huì )再盲目跟風(fēng)。要么選單抗難以成藥的靶點(diǎn)，要么回歸CD3雙抗，即使堅持PD-(L)1雙抗的也都有更為謹慎的考慮。

       康諾亞、信達生物等開(kāi)發(fā)了 CD3 雙抗的公司，基本都以實(shí)體瘤為目標。

       跟有明確靶向性的雙抗不同，TCE雙抗的適應癥是需要通過(guò)臨床試驗摸索的，因此臨床試驗費用太高。苦于研發(fā)難度高，費用高，國內大多數CD3雙抗處于臨床早期。

       直到被驗證在自免領(lǐng)域的潛力，沉默的市場(chǎng)才爆發(fā)。這批基于腫瘤適應癥開(kāi)發(fā)的TCE雙抗/三抗被授權出海后將用于自免疾病的臨床開(kāi)發(fā)。

       TCE雙抗與自免的適配性

       TCE雙抗一大研發(fā)難題就在于，合理控制CD3抗體親和力，以找到最佳的靶向殺傷和細胞因子釋放之間的平衡。

       全球首個(gè)進(jìn)入商業(yè)階段的雙抗Removab(CD3×EpCAM)是使用靶向CD3的橋接機制。其中Removab雖然展現出較好的療效，但會(huì )產(chǎn)生較嚴重的副作用，其主要原因是該藥即使低劑量給藥也會(huì )引起T細胞過(guò)度活化，從而誘發(fā)細胞因子快速且劇烈的釋放，引發(fā)較嚴重的細胞因子風(fēng)暴。

       高親和力的CD3對T細胞的激活和招募能力更強，但是隨之帶來(lái)的是更多細胞因子風(fēng)暴，臨床上體現在藥物的安全性降低。

       后來(lái)大家慢慢意識到了CD3親和力的問(wèn)題后，紛紛將CD3的親和力往下調，既要保證有效性，足夠拉動(dòng)T細胞去殺腫瘤細胞，又要保證安全性。尋找CD3的平衡點(diǎn)不是一個(gè)單一問(wèn)題，還需要綜合考量靶點(diǎn)、適應癥、分子結構各方面，這就是難度所在。

       據平安證券研究所介紹，安進(jìn)公司的CD3/CD19雙抗（Blincyto）Blinatumomab2個(gè)抗體均采用ScFv結構，相比Removab的完整IgG結構，一定程度上降低了CD3親和力。同時(shí)，CD19靶點(diǎn)的特異性較高，而EpCAM也普遍表達于正常細胞，因此Blincyto的腫瘤特異性更強，安全性相對較好。為進(jìn)一步提升安全性，羅氏開(kāi)發(fā)了2:1 TCB結構的雙抗Glofitamab，通過(guò)設計成2價(jià)結合CD20，單價(jià)結合CD3的結構，增強雙抗的特異性靶向能力，并降低CD3親和力。

       國內藥企對CD3雙抗的設計也是如此，普遍追求低親和力。

       對于這種設計思路，業(yè)內看法不一。

       質(zhì)疑者從安全性高反推療效不佳。一位業(yè)內人士解釋稱(chēng)，在某一劑量下，可以在實(shí)現有效性的同時(shí)把細胞因子風(fēng)暴的釋放控制到很低、毒副作用很小，是存在一定窗口期的。

       值得注意的是，與腫瘤治療不同，自免疾病的治療目標主要是控制癥狀、減少炎癥反應和延緩疾病進(jìn)展，而不是完全消除所有異常細胞。因此，在自免適應癥中，藥物的藥效不需要過(guò)于強大，而是需要在控制病情和減少副作用之間找到平衡。

       “降低CD3親和力的設計即使對腫瘤適應癥無(wú)效，依然可能對自免有效。雙抗無(wú)非是跟單抗做對照，只要安全性還可以、藥效略勝單抗一籌就有希望，TCE雙抗在自免適應癥的機會(huì )更大一點(diǎn)。”

       其實(shí)TCE雙抗在自免領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)熱潮，一開(kāi)始是因為CAR-T療法在多種自免疾病表現出治愈性的效果。后來(lái)才開(kāi)始對于TCE雙抗在自免領(lǐng)域的驗證。

       根據Nature Medicine發(fā)表的一項研究，貝 林妥歐單抗在6名難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的初步數據顯示出積極療效。9月初，《新英格蘭醫學(xué)雜志》發(fā)表了兩項研究結果，顯示強生公司的CD3/BCMA雙抗Teclistamab使多名難治性自免患者病情顯著(zhù)緩解。

       TCE是一種“低配版”CAR-T。而相比于后者，TCE雙抗作為現成的藥物，更易于管理和推廣，在安全性方面可能更優(yōu)，因此有希望作為CAR-T更前線(xiàn)的治療方案。

       瘋狂背后的焦慮

       目前MNC引進(jìn)的TCE雙抗在自免領(lǐng)域的適應證處于臨床前或者一期階段，還沒(méi)得到臨床驗證，大概一年半到兩年后才能見(jiàn)分曉。MNC之所以迫不及待提前鎖定，是因為MNC市場(chǎng)表現往往依賴(lài)于其推出的重磅炸彈藥物，他們比任何人都期待尋找下一個(gè)藥王。

       由于資本寒冬和IPO收緊，未盈利的biotech企業(yè)也在焦慮地尋找現金流。在這種情況下，BD交易成為一種重要的退出通道和變現途徑。即便是亞盛醫藥、百利天恒、科倫博泰等上市藥企也是通過(guò)BD合作實(shí)現了扭虧為盈。“biotech有能力將管線(xiàn)授權出海是最 好的，不然投資人的態(tài)度也是放任biotech倒閉。投資人不會(huì )給那么多錢(qián)支撐biotech把管線(xiàn)推到POC階段。”

       風(fēng)口對以BD為導向的biotech來(lái)說(shuō)也很重要。研發(fā)熱點(diǎn)一年一變，就看哪一個(gè)藥物機制下能出現新秀，引領(lǐng)一波研發(fā)和交易熱潮，能坐上這趟列車(chē)的藥企吃肉喝湯，坐不上只能等下一趟。

       一位業(yè)內人士判斷，“TCE雙抗在自免賽道的應用就是一陣風(fēng)，這陣風(fēng)差不多要停下來(lái)了。自免領(lǐng)域適應癥不少，但是大適應癥只有幾種。MNC也會(huì )停下來(lái)觀(guān)望，看能不能得到進(jìn)一步的臨床驗證。”

       業(yè)內還沒(méi)有放棄爭取TCE雙抗在實(shí)體瘤領(lǐng)域的應用，今年5月16日，安進(jìn)公司開(kāi)發(fā)的針對CD3-DLL3的TCE雙抗Tarlatamab在小細胞肺癌治療中展現出優(yōu)異的臨床效果，已獲得FDA批準上市，應該也會(huì )成為一個(gè)趨勢。

       殘酷的是，對于需要長(cháng)期投入的新藥研發(fā)事業(yè)，越追逐風(fēng)口，反而越容易失焦。國內的biotech有過(guò)盲目跟風(fēng)的階段，現在他們逐漸意識到根據過(guò)往的積累，摸索出能夠發(fā)揮公司協(xié)同作用的細分方向，才能形成自己的差異化優(yōu)勢。等風(fēng)來(lái)或許才是最 好的辦法。

       資料：

       創(chuàng )新藥研發(fā)專(zhuān)題系列——雙抗：下一代抗體藥物.平安醫藥

       大藥的誕生系列報告T細胞的魔法導 彈——TCE雙抗行業(yè)研究.海通國際

       雙抗系列報告之三：TCE，不止血液瘤.中信建投