近日，BionTech在完成普米斯雙抗的BD交易后選擇了更進(jìn)一步：徹底收購了普米斯這家中國的多抗biotech。宣布收購的次日，BioNTech緊鑼密鼓的舉辦了2024年研發(fā)日，匯報的大部分篇幅在描摹之后圍繞普米斯研發(fā)的雙抗PM8002為核心的癌癥治療戰略，明確了收購PM8002是公司未來(lái)戰略藍圖上濃墨重彩的一筆。

       從研發(fā)日的匯報以及收購公告發(fā)出的時(shí)間差來(lái)看，本次收購顯然是做了充足的準備；那么，這家靠新冠成就biopharma的公司之后有著(zhù)怎樣的計劃，普米斯的雙抗PM8002又會(huì )承擔BionTech棋局中怎樣的戰略角色？

       目前可以看到的是，BioNTech向癌癥治療轉型的決心，已經(jīng)非常堅定。

       PM8002——BioNTech的“backbone”

       BioNTech在新冠數年后捏著(zhù)海量現金。但新冠時(shí)代已經(jīng)過(guò)去，mRNA新冠方面的疫苗已經(jīng)看到了頭，那么如何將手上資金配置出最優(yōu)質(zhì)的研發(fā)資源，從而轉化成下一個(gè)時(shí)代的商業(yè)化“重磅炸彈”，這就是BioNTech這兩年內的最佳看點(diǎn)了。

       從2023年起我們可以看到，BioNTech在頻繁掃貨國內管線(xiàn)。宜聯(lián)和映恩兩家優(yōu)質(zhì)biotech的總共四條ADC管線(xiàn)，以及普米斯的PM8002，都被BioNTech收入囊中。

       從時(shí)間線(xiàn)上看，BioNTech在2023年先是進(jìn)行了數條ADC管線(xiàn)的BD交易，隨后才在2023年底，完成對普米斯雙抗的BD。代入今天的視角去看，BioNTech是把PM8002這款雙抗當做未來(lái)腫瘤聯(lián)用療法的主干的，而ADC則是化療的延伸。這也和這個(gè)時(shí)代的癌癥重磅炸彈適應癥廣度所能匹配：藥物K藥目前在FDA獲批的適應癥已經(jīng)達到40項，以PD-(L)1單抗為代表的免疫療法是現在癌癥療法的基石。

       PD-1單抗能夠拓展的適應癥廣度，比ADC更廣。從上個(gè)時(shí)代的經(jīng)驗去看現在的戰略，將普米斯的PM8002作為backbone（主干），將其與自身所擁有的多款ADC去聯(lián)用到未來(lái)的大部分癌癥上，大概率將是BioNTech下個(gè)時(shí)代的野望。

       而PM8002這款藥物本身如何？PD-(L)1×VEGF雙靶點(diǎn)抗體，這不免讓我們想起康方今年大出風(fēng)頭的AK112，去年BD時(shí)，還沒(méi)有AK112在NSCLC一線(xiàn)中頭對頭擊敗K藥的消息。沒(méi)有類(lèi)似藥物臨床數據的印證，因此可以看到普米斯給的BD的金額并不算很高：5500萬(wàn)美元的首付款，僅為康方首付款的九分之一。從今天的角度來(lái)看，或許BD時(shí)間點(diǎn)并不恰當導致首付款給的價(jià)格過(guò)低。

       除了BD時(shí)間點(diǎn)外，首付款價(jià)格是否與藥物療效有關(guān)？

       從理論機制上說(shuō)，靶向PD-L1與靶向PD-1之間各有優(yōu)劣，安全性上來(lái)看前者更勝一籌。這大概與PD-L1是腫瘤上的靶點(diǎn)，PD-L1單抗阻斷PD-L1與B7-1的結合，從而保留了自身免疫調節功能，以此來(lái)免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生風(fēng)險。此外，關(guān)于對PD-L2的影響，說(shuō)法不一，理論上來(lái)說(shuō)，PD-1單抗由于作用于T細胞，阻斷T細胞上PD-1和腫瘤細胞PD-L1結合的同時(shí)，也將會(huì )阻滯PD-1和PD-L2的結合，而PD-L1單抗由于只作用于腫瘤細胞的PD-L1靶點(diǎn)，因此對PD-L2無(wú)影響。

       但PD-L2靶點(diǎn)自身是一個(gè)有著(zhù)雙重作用的靶點(diǎn)，它不像PD-L1那樣作用清晰，和PD-1結合就會(huì )導致T細胞免疫受到抑制；PD-L2這個(gè)靶點(diǎn)對T細胞既有抑制作用也有促進(jìn)作用，因此最后疊加是究竟促進(jìn)T細胞免疫效應還是抑制，并沒(méi)有明確說(shuō)法。

       在抗體上，AK112和PM8002所選用的Fc端相同，而宜明昂科的IMM2510選用的Fc端則有著(zhù)增強的ADCC殺傷效應，當然殺傷效應是一體兩面的，療效增強的同時(shí)也要注重安全性，很多時(shí)候沒(méi)有絕 對好壞，只是在療效和安全性之間權衡。

       機制無(wú)法闡述清楚之時(shí)，只能從療效去看PD-L1和PD-1兩條路線(xiàn)的對比，目前而言，可以將PM8002和AK112的肺癌數據去做對比了。由于后線(xiàn)治療而言，患者的基線(xiàn)水平相差太大，比較沒(méi)有太大價(jià)值，這里直接比較一線(xiàn)治療NSCLC的數據。

       根據今年ASCO大會(huì )上披露的PM8002治療非小細胞肺癌的數據，在一線(xiàn)單藥治療NSCLC的亞組中，ORR為47.1%，而mPFS為10.9個(gè)月，對比康方III期臨床的數據來(lái)看，其AK112組的ORR為50%，mPFS為11.14個(gè)月。對照下來(lái)，康方AK112療效上有微弱優(yōu)勢，可以等三期臨床的大樣本數據繼續進(jìn)行對照。不良反應來(lái)看，PM8002三級以上的與治療相關(guān)不良反應（TRAE）為18%，而Harmoni2——即AK112頭對頭K藥的研究中，其TRAE達到了29.4%。PD-L1在機制上的安全性，在肺癌的療效上有了初步體現，當然，后續III期試驗將會(huì )是更大考驗。

（圖片來(lái)源：2024年ASCO大會(huì )）

       此外，比較值得一提的是，PM8002目前在三陰性乳腺癌（TNBC）上領(lǐng)先AK112，率先做出了亮眼的早期臨床數據。根據2024年ESMO上發(fā)布的數據，PM8002聯(lián)用紫杉醇用于TNBC的一線(xiàn)治療中，mPFS達到13.3個(gè)月，ORR為78.6%，包括1例CR與32例PR，cORR為73.8%。

       AK112目前的戰略是聯(lián)用CD47單抗AK117用于TNBC的治療，也非常期待之后的療效展示。

       PM8002在TNBC上率先做出了同類(lèi)單抗中的過(guò)人療效，可能是促成其后期收購的重要原因。而更為重要的是，作為一家還未上市的中小biotech，普米斯拓展適應癥的速度自然無(wú)法和康方這樣的600億市值國內biotech巨頭相比。

       普米斯有雙抗平臺，有已經(jīng)做出來(lái)的差異化臨床初期數據，但沒(méi)有能和康方競爭的充裕資金，而B(niǎo)ioNTech現在最不缺的就是資金，普米斯全資收購，是對其資金面上進(jìn)行的重要賦能，大大加快其拓展適應癥的速度。畢竟AK112目前已經(jīng)開(kāi)了十幾條適應癥管線(xiàn)了。

       這次收購帶來(lái)的重要賦能，或許將會(huì )成為PM8002適應癥拓展迎頭趕上的重要催化劑。

       ADC的精心籌備

       關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用ADC的未來(lái)，在文章《下一個(gè)王炸組合》中已經(jīng)對該趨勢進(jìn)行了較為細致的梳理。此外，信達今年的半年報也明確指出，其腫瘤的主要戰略方向就是IO+ADC。

       而B(niǎo)ioNTech進(jìn)行的這些收購，手里握著(zhù)的雙抗和ADC管線(xiàn)組合，其戰略目的已經(jīng)昭然若揭。這也在其研發(fā)日PPT中對該戰略進(jìn)行了較大篇幅的描述。

       目前BioNTech從中國B(niǎo)iotech收購了四條ADC管線(xiàn)，分別靶向her2、trop2、B7H3和her3。根據其研發(fā)日PPT，目前BNT325管線(xiàn)與PM8002的聯(lián)用療法已經(jīng)在進(jìn)行的過(guò)程中，BNT325是靶向trop2的ADC。之所以選該條管線(xiàn)去進(jìn)行推進(jìn)，合理猜測是因為T(mén)rop2是目前確定性和天花板權衡下來(lái)性?xún)r(jià)比最高的靶點(diǎn)。

       除了Trop2之外，her2的ADC目前的天花板可以看到，主要是用于肺癌和三陰性之外的乳腺癌兩個(gè)大癌種，但目前正在進(jìn)入紅海競爭的階段，而trop2相對較晚，且目前能看到的癌種拓展比her2更廣，這意味著(zhù)未來(lái)的銷(xiāo)售天花板要比her2靶點(diǎn)大概率更高。

       此外，trop2靶點(diǎn)的ADC以科倫博泰的skb264為代表，首要推進(jìn)的兩個(gè)適應癥就是三陰性乳腺癌和非小細胞肺癌，這與PM8002的早期臨床戰略推進(jìn)是基本一致的，從同類(lèi)管線(xiàn)類(lèi)比來(lái)看，這或許是首先選擇Trop2 ADC去推進(jìn)的重要原因，而另外兩條ADC管線(xiàn)目前還處于早期階段，沒(méi)有產(chǎn)品做出三期臨床數據，確定性并沒(méi)有那么強。

       BNT325也確實(shí)在NSCLC上做出了不錯的初步數據。在I期臨床非小細胞肺癌的患者亞組中，ORR達到了46.2%；DCR高達92.3%；科倫博泰的SKB264療效來(lái)看，根據KL264的臨床II期試驗結果，其N(xiāo)SCLC中43名患者的ORR為43.6%。從初步結果來(lái)看，二者差距并不算大。

       除了該條ADC管線(xiàn)的聯(lián)用正在進(jìn)行外，PM8002聯(lián)用her2和B7H3兩條ADC管線(xiàn)的臨床也正在計劃當中。

（圖片來(lái)源：BioNTech研發(fā)日PPT）

       如圖所示，從靶點(diǎn)表達量上來(lái)看，在主流癌癥中，her2高表達癌癥僅僅占到兩種，而剩下的三個(gè)靶點(diǎn)，均占到了五個(gè)。但是SCLC在肺癌分型中占比較小，目前看到的ADC中，再鼎醫藥的DLL3 ADC療效最好，B7H3 ADC療效也很不錯。這個(gè)不算大的適應癥在TCE雙抗/三抗扎堆進(jìn)入之后，有紅海化的趨勢。

       之后ADC的布局上來(lái)說(shuō)，大概率會(huì )以高垂度布局為主：每一項ADC專(zhuān)注于3-4個(gè)癌種，在靶點(diǎn)高表達的癌種上搶占市場(chǎng)即可，這是癌癥戰略中的“枝葉”；而主干正如上文所說(shuō)，仍然是PM8002。康方和BioNTech雖然都拿著(zhù)類(lèi)似的雙抗，但二者的戰略布局差別很大，康方的主干是AK112，枝葉是CD47單抗，化療以及AK104類(lèi)型的雙抗，當然，其目前也在開(kāi)發(fā)自己的ADC，但還處于較為早期的階段。

       BioNTech在A(yíng)DC方向是搶到了先機的，也是一個(gè)非常不錯的驗證ADC聯(lián)用雙抗療法的樣本。

       收購啟示錄

       國外MNC垂涎于國內biotech的管線(xiàn)的話(huà)，一般來(lái)說(shuō)以BD的形式為主，收購的案例是較少的，此前比較典型的是阿斯利康和亙喜生物。而今又多了一個(gè)比較典型的該案例。如果要對這場(chǎng)收購進(jìn)行復盤(pán)，核心是兩個(gè)問(wèn)題，收購方和被收購方二者的情況。

       BioNTech這家公司此前名不見(jiàn)經(jīng)傳，市值在新冠之前的19年連50億美元都不到，在美股可以將它算作小型biotech的范疇，乘著(zhù)新冠的東風(fēng)與輝瑞合作，其賺到了海量現金，市值巔峰在21年突破1000億美元。但新冠不是永恒的，疫苗也不需要每月都打，在美股這種市值被預期主導的市場(chǎng)中，BioNTech要抬高自己的市值，就要兜售自身新的預期。

       一方面，它選擇在mRNA疫苗方面繼續深耕，去探索mRNA疫苗在腫瘤方向的應用，這與莫得納是一樣的，并且首要突破的腫瘤都是黑色素瘤。

       另一方面，mRNA疫苗在腫瘤方向到底能夠做到多大，目前而言不確定性很高，畢竟就連黑色素瘤，目前也沒(méi)有到三期臨床階段。這個(gè)市場(chǎng)能不能抬升BioNTech身價(jià)？短期來(lái)看非常難。

       開(kāi)發(fā)自身的其它平臺例如ADC平臺呢？當然要去推進(jìn)，但短期來(lái)說(shuō)無(wú)法將其變現，即無(wú)法轉化成二級市場(chǎng)中催化股價(jià)的關(guān)鍵因素。因此用手頭豐厚的現金去買(mǎi)來(lái)管線(xiàn)，用買(mǎi)來(lái)的平臺先去打造未來(lái)五到十年的預期，然后再用自身自研平臺的管線(xiàn)去接力，將是一個(gè)性?xún)r(jià)比最高的選擇。

       這是BioNTech的特殊情況，這家大型biopharma的情況確實(shí)比較少見(jiàn)，有錢(qián)加自身平臺單一，能夠相提并論的大概也只有莫得納。

       而本次交易被收購方的情況如何？普米斯的PM8002遞交專(zhuān)利時(shí)間為2020年，2021年與宜明昂科的IMM2510共同進(jìn)入臨床階段。在PD-L1×VEGF雙抗上二者進(jìn)度大致類(lèi)似。但后面PM8002的臨床推進(jìn)更為順利，比IMM2510更早披露了在NSCLC和TNBC適應癥上的數據，它在臨床數據更早成熟的情況下，管線(xiàn)BD自然快人一步，這無(wú)可厚非。

       如前文所述，BioNTech的問(wèn)題之一在于此前平臺較為單一，那么只有管線(xiàn)自然略顯單薄，收購普米斯，等于擁有了普米斯的多抗研發(fā)平臺，這對于未來(lái)開(kāi)發(fā)其它方向，哪怕不錯first in class，只做fast follow的雙抗，也是大有好處的，至少在雙抗上，有了快速跟進(jìn)創(chuàng )新藥大潮的研發(fā)基礎。

       此外，根據BioNTech研發(fā)日自身的說(shuō)法，其收購還有一個(gè)原因是看中了普米斯的生產(chǎn)能力：普米斯擁有2000L的生產(chǎn)工廠(chǎng)，完全有支撐BioNTech全球臨床開(kāi)發(fā)和早期推進(jìn)能力，IND文件也符合全球的監管標準，中美都符合。

       最后從收購資金去看，收購價(jià)格8億美金，不到60億人民幣就買(mǎi)到了普米斯目前的前沿雙抗平臺，還有CART療法的研發(fā)平臺，無(wú)論怎么看，都是較為合算的。畢竟上市之后，大概率就不止這個(gè)價(jià)格了。

       結語(yǔ)：從上述的分析去總結，本次收購可能收購方自身的原因占主導，畢竟新冠吹來(lái)的錢(qián)是可遇而不可求的，但為什么收購的是雙抗企業(yè)而不是ADC，正如前文所說(shuō)，因為雙抗可以作為“Backbone”去存在吧。