最近幾十年，肥胖發(fā)病率一直在全球范圍內持續攀升，據《柳葉刀》最新數據，全世界患有肥胖癥的兒童、青少年和成年人總數已超過(guò)10億。值得注意的是，肥胖不僅會(huì )影響外觀(guān)和行動(dòng)能力，還會(huì )嚴重損害身體健康，既往研究證實(shí)，肥胖是多種慢性疾病的危險因素（包括糖尿病、心血管疾病和慢性腎病，以及癌癥）。事實(shí)上，許多研究表明，肥胖會(huì )顯著(zhù)增加患癌風(fēng)險，并且至少與13種癌癥的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)（包括惡性皮膚癌、甲狀腺癌、直腸癌和前列腺癌等）。
肥胖管理的主要臨床目標是實(shí)現明顯的體重減輕（Weight Loss，WL），通常通過(guò)嚴格飲食和生活方式干預、藥物治療或減肥手術(shù)。然而，依賴(lài)于行為和飲食改變的策略通常只會(huì )導致短期的體重減輕，體重很容易隨時(shí)間的推移而反彈。實(shí)際上，多項研究顯示，目前最流 行的司美格魯肽等GLP-1類(lèi)減肥藥同樣沒(méi)能避免減肥后體重反彈的問(wèn)題。
但減肥后體重反彈這一問(wèn)題發(fā)生的原因和過(guò)程，卻仍不清楚。
2024年11月18日，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss 的研究論文。
該研究表明，在成功減肥后，人體的脂肪細胞仍攜帶著(zhù)肥胖的“記憶”——表觀(guān)遺傳致肥記憶（Epigenetic obesogenic memory），這種“記憶”是因為肥胖的經(jīng)歷導致了表觀(guān)基因組變化，從而影響了脂肪細胞的一系列基因表達，更重要的是，這種表觀(guān)基因組變化會(huì )在體重降至健康水平后仍長(cháng)期存在，這一發(fā)現有助于解釋為什么減肥后很難保持苗條。
研究團隊表示，這一發(fā)現提示我們，減肥成功后的體重反彈，并不是你的錯，這是因為之前的肥胖狀態(tài)已經(jīng)刻在了基因里，因此，嘗試減肥的人需要長(cháng)期堅持，以對抗脂肪細胞的“記憶”，從而防止體重反彈。
表觀(guān)遺傳機制和表觀(guān)遺傳修飾對于體外和體內脂肪細胞的發(fā)育、分化和身份維持至關(guān)重要，也可能是肥胖的細胞記憶的關(guān)鍵貢獻者。例如，在小鼠髓系細胞中，持久的染色質(zhì)可及性變化與肥胖癥的病理記憶有關(guān)，此外，寒冷暴露研究也表明存在表觀(guān)遺傳細胞記憶。
但到目前為止，大多數人類(lèi)相關(guān)研究都集中在對大量組織或全血中的DNA甲基化進(jìn)行分析，以評估潛在的細胞記憶。這些報告可能會(huì )受到細胞類(lèi)型組成的變化的混雜影響，而在減肥過(guò)程中，脂肪組織中的細胞類(lèi)型組成尚未得到充分表征，因此，這些變化是細胞表觀(guān)遺傳記憶的首要指標。
為了揭示為什么體重減輕后會(huì )如此迅速地反彈，研究團隊分析了一組重度肥胖人群的脂肪組織，以及一組從未肥胖的對照組人群的脂肪組織。這些肥胖人群通過(guò)減肥手術(shù)實(shí)現了成功減肥，BMI至少下降了25%。
研究團隊對這些人的白色脂肪組織進(jìn)行了單核RNA測序分析，在單細胞水平分析基因轉錄水平的變化。結果顯示，相比對照組，肥胖人群的脂肪細胞的許多基因的表達水平顯著(zhù)改變，具體來(lái)說(shuō)，脂肪細胞代謝和功能相關(guān)通路的基因表達下調，而纖維化和凋亡相關(guān)通路的基因表達上調，更重要的是，減肥手術(shù)也不能改變這些變化情況，肥胖參與者在接受減肥手術(shù)兩年后，他們的體重減輕了很多，但他們的脂肪細胞的基因表達情況仍然顯示出肥胖相關(guān)模式。
然后，研究團隊在小鼠中進(jìn)行了驗證，并揭示了這些脂肪細胞中的基因表達水平的變化源自表觀(guān)基因組的改變。他們通過(guò)高脂飲食構建了肥胖小鼠模型，然后讓這些肥胖小鼠減肥，在這些小鼠變瘦幾個(gè)月后，研究團隊發(fā)現，它們的表觀(guān)基因組改變仍持續存在，就好像這些脂肪細胞“記得”自己曾在一個(gè)肥胖的身體里一樣。
研究團隊表示，目前還不清楚人體對肥胖的“記憶”會(huì )持續多久，這種“記憶”可能會(huì )在一段時(shí)間后消失。但我們還不知道這一段時(shí)間具體是多久。
為了更好地理解這種“記憶”的影響，研究團隊分析了肥胖后又瘦下來(lái)的小鼠的脂肪細胞。這些細胞吸收的糖和脂肪比從未肥胖的對照小鼠的脂肪細胞更多，在高脂飲食模式下，之前肥胖過(guò)的小鼠比對照組小鼠的體重增加的更快，也就是說(shuō)，成功減肥后，一旦放開(kāi)飲食限制，體重反彈的會(huì )更快。
這些研究研究結果提示我們，對于肥胖而言，預防才是關(guān)鍵，一旦肥胖了，你的身體就記住了肥胖的狀態(tài)，再想消除就絕非易事。在GLP-1類(lèi)減肥藥廣泛流行的當下，人們可以實(shí)現更輕松更快速的減肥，但成功減肥后的反彈似乎難以避免，因此，減肥的人要想保持效果，需要付出更大的努力和精力。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08165-7
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