免疫受體的信號轉導機制與臨床應用一直是生物醫藥的前沿熱點(diǎn)，可以幫助我們理解最根本的免疫應答反應，也是開(kāi)發(fā)創(chuàng )新免疫療法的關(guān)鍵。現階段免疫療法基本都是基于免疫受體的信號調控策略，例如免疫檢查點(diǎn)阻斷療法、CAR-T細胞療法和TCR-T細胞療法等。
2024年11月11日，中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng )新中心許琛琦、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所施小山等在 Nature 子刊 Nature Reviews Immunology 上發(fā)表了題為：Charge-based immunoreceptor signalling in health and disease 的展望文章，深入探討了一類(lèi)普遍存在的信號基序-堿性殘基富集序列（basic-residue-rich sequence，BRS）。跨膜蛋白質(zhì)中存在近膜正電殘基，是經(jīng)典生化教科書(shū)中的已知結論。但是這些序列的信號機制，生理病理功能和應用前景卻沒(méi)有系統性總結。該文章明確定義了BRS信號基序，總結了其近膜信號轉導機制，闡述了免疫受體BRS突變與人類(lèi)疾病的相關(guān)性，并探討了BRS在創(chuàng )新免疫療法中的應用潛力。
圖1. 堿性殘基富集序列（BRS）介導的免疫受體信號轉導機制與轉化應用。a，BRS（藍色）廣泛存在于各類(lèi)免疫受體的胞內近膜區；b，BRS通過(guò)時(shí)空動(dòng)態(tài)的近膜靜電網(wǎng)絡(luò )調控免疫受體的信號與功能；c，BRS突變與人類(lèi)疾病緊密相關(guān)；d，利用BRS設計合成受體極具轉化應用前景。
堿性殘基富集序列（BRS）的定義與普適性
BRS通常為10個(gè)氨基酸長(cháng)度，攜帶兩個(gè)或更多的凈正電荷，經(jīng)常位于胞內的近膜區，也可以分布于遠膜的位置。BRS通常為固有無(wú)序區（intrinsically disordered region，IDR），但在與其它分子例如酸性磷脂相互作用后，可形成二級結構。至今，抗原受體（T細胞受體、B細胞受體）、共刺激受體、共抑制受體、NK細胞受體、Fc受體、細胞因子受體等多種免疫受體的BRS已有實(shí)驗報導。不僅限于免疫受體，近70%人類(lèi)單跨膜蛋白的胞內近膜區均攜帶BRS。
BRS介導的近膜靜電調控網(wǎng)絡(luò )
實(shí)驗證明，BRS可以與細胞膜和近膜區攜帶負電荷或π電子的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)分子發(fā)生靜電相互作用，而環(huán)境因子可以進(jìn)一步調控這些相互作用，形成時(shí)空動(dòng)態(tài)的近膜靜電網(wǎng)絡(luò )。目前已知的網(wǎng)絡(luò )成員包括：BRS、酸性磷脂（如磷脂酰絲氨酸（PS）、磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PI(4,5)P2））、甾醇分子（如膽固醇、羥化膽固醇）、正電金屬離子（如鈣離子）、富含負電荷或p電子的膜蛋白或近膜蛋白（如LCK、p85、LAG3、PLCγ1）等。
通過(guò)近膜靜電網(wǎng)絡(luò )，BRS調節了免疫受體的磷酸化、泛素化、液液相分離、機械信號轉導等過(guò)程。具體而言，BRS-脂質(zhì)靜電相互作用可以將免疫受體內磷酸化位點(diǎn)和泛素化位點(diǎn)屏蔽在膜內，從而限制免疫受體的基底信號和泛素化；同時(shí)，這類(lèi)相互作用可以將免疫受體與信號分子PI(4,5)P2預組裝，保證免疫受體處于“整裝待發(fā)”狀態(tài)。研究發(fā)現，BRS與PI(4,5)P2的相互作用，對免疫受體的機械響應至關(guān)重要。配體結合受體后，可能誘導受體的構象變化以及膜環(huán)境變化，引發(fā)BRS及周?chē)蛄械哪そ怆x；隨后BRS通過(guò)靜電相互作用迅速招募功能蛋白質(zhì)，并可能形成具有液液相分離特性的信號小體，介導免疫受體信號的觸發(fā)與放大。此外，BRS膜解離后，也會(huì )誘導泛素化位點(diǎn)的暴露，從而產(chǎn)生基于泛素化的降解或者信號調控。
BRS突變與疾病的相關(guān)性
BRS相關(guān)突變導致人類(lèi)疾病的例子已經(jīng)被廣泛報導。UniProt數據庫已經(jīng)包含了多個(gè)致病的BRS突變。這些突變導致堿性殘基的丟失或增加，從而改變信號轉導過(guò)程。例如，IL-23R R381Q與IGHG1 G396R的致病機制已經(jīng)被詳細研究。丟失正電的IL-23R R381Q突變會(huì )導致IL-23R信號減弱，降低免疫反應，從而降低炎癥風(fēng)險，但卻增加感染風(fēng)險。與之相反，獲得正電的IGHG1 G396R突變則會(huì )導致IgG BCR信號增強，提升免疫反應，從而增加自身免疫風(fēng)險，但卻降低感染風(fēng)險，同時(shí)在癌癥病人中展示了更好的免疫治療響應。
BRS的轉化應用前景
BRS的轉化研究集中在兩個(gè)方面：天然免疫受體中BRS的信號調控；以及利用BRS設計合成免疫受體。例如，甾醇代謝物7α-羥基膽固醇可以削弱細胞膜脂質(zhì)分子的排列致密性，幫助TCR信號亞基CD3ε的BRS更好地與膜結合，進(jìn)而抑制了TCR的磷酸化。該機制已被用于TCR-T的細胞制備中，通過(guò)抑制TCR的基底信號來(lái)提升記憶細胞的比例，提高免疫治療的長(cháng)效性。另一方面，BRS已經(jīng)被用于CAR-T細胞治療中，在二代CAR分子中加入CD3ε信號區后形成的E-CAR分子具有更好的信號轉導能力。其中BRS可以通過(guò)cation-π鍵的方式介導液液相分離的產(chǎn)生，幫助細胞形成更成熟高效的免疫突觸，從而提升E-CAR-T細胞的抗原敏感性和長(cháng)效性。值得一提的是，BRS對于另一種合成受體SNIPR（synthetic intramembrane proteolysis receptor）的高效信號轉導同樣至關(guān)重要。
未來(lái)方向
膜蛋白中擁有種類(lèi)豐富的BRS庫。但是在當前階段，對BRS信號轉導機制的理解以及應用仍然十分有限，未來(lái)還有一系列重要的問(wèn)題亟需解決。例如，BRS是否可以分成多個(gè)亞類(lèi)？不同的亞類(lèi)是否有具有不同的信號調節模式？各類(lèi)BRS突變如何導致人類(lèi)疾病？如何理性操控BRS信號或者理性設計含有BRS的合成受體？這些問(wèn)題的解答將極大地提升我們對免疫系統的認識并幫助免疫療法的開(kāi)發(fā)。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41577-024-01105-6
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