近年來(lái)，以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（ICB）成為最受關(guān)注的腫瘤免疫治療手段，在臨床中取得顯著(zhù)成果。TIM-3是繼PD-1/PD-L1、CTLA-4之后，又一個(gè)重要的新興免疫檢查點(diǎn)分子，其在Th1、CTL、NK細胞和樹(shù)突狀細胞等多種免疫細胞上表達，并被視作慢性病毒感染和癌癥中T細胞終末耗竭的重要標志，在PD-1抗體治療抵抗個(gè)體中高表達。多種小鼠腫瘤治療模型使用Tim-3阻斷抗體顯示了良好的抗腫瘤作用，雖然目前已經(jīng)有多個(gè)靶向TIM-3的藥物進(jìn)入臨床試驗，但均未獲批上市。ICB靶向的是在細胞膜表達的免疫檢測點(diǎn)分子。TIM-3表達是如何調控的？其表達模式是否存在特殊之處？目前仍尚未闡明。
山東大學(xué)馬春紅教授研究團隊長(cháng)期關(guān)注TIM-3，此前研究發(fā)現HBV慢性感染和炎癥促進(jìn)Tim-3的表達，調控多種免疫細胞的功能，導致免疫耗竭、加速炎癌轉化，并表征了肝癌微環(huán)境中Tim-3介導的細胞空間互作網(wǎng)絡(luò )；基于Tim-3配體結合位點(diǎn)，開(kāi)發(fā)了增強抗腫瘤免疫的Tim-3小分子抑制劑。
近日，山東大學(xué)齊魯醫學(xué)院馬春紅教授、武專(zhuān)昌副教授團隊（博士生張召英為第一作者）在 Science 子刊 Science Immunology 上發(fā)表了題為：Palmitoylation of TIM-3 promotes immune exhaustion and restrains anti-tumor immunity 的研究論文。
該研究發(fā)現了棕櫚酰化修飾在調控人TIM-3蛋白穩定表達及其介導免疫耗竭過(guò)程中的關(guān)鍵作用，為靶向TIM-3翻譯后修飾的腫瘤免疫治療提供了新策略。
通過(guò)對人與小鼠CD8+T細胞活化后TIM-3表達模式的比較，研究團隊發(fā)現，人TIM-3在活化T細胞膜上快速誘導并持續高表達。進(jìn)一步比對不同物種TIM-3蛋白序列，發(fā)現靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物TIM-3胞質(zhì)結構域尾部存在特有的11個(gè)氨基酸（11aa）。有意思的是，11aa敲除導致人TIM-3穩定性和細胞膜表達的降低。
蛋白翻譯后修飾在調控蛋白轉運、穩定性和生物學(xué)功能中發(fā)揮重要作用。生信預測和修飾分析發(fā)現11aa中296位點(diǎn)Cys (C296) 存在棕櫚酰化修飾，此修飾對TIM-3膜表達和蛋白穩定性至關(guān)重要。棕櫚酰修飾缺失導致TIM-3被內質(zhì)網(wǎng)中E3泛素連接酶HRD1識別、介導其K48連接的多聚泛素化修飾和蛋白降解。
棕櫚酰化修飾由蛋白質(zhì)酰基轉移酶DHHCs家族介導。研究團隊篩選發(fā)現DHHC9是調控TIM-3蛋白棕櫚酰化修飾和穩定表達的關(guān)鍵酶，其在肝癌浸潤CD8+T和NK細胞上高表達，并與TIM-3的高表達和肝癌患者的不良預后密切相關(guān)。
有意思的是，在靶細胞反復刺激誘導T細胞耗竭模型中，敲低DHHC9抑制TIM-3表達、逆轉T細胞耗竭，說(shuō)明DHHC9調控的TIM-3棕櫚酰化修飾是TIM-3介導免疫效應細胞耗竭的重要原因。為進(jìn)一步靶向阻斷DHHC9介導的棕櫚酰化TIM-3，通過(guò)蛋白結構和分子互作分析，設計開(kāi)發(fā)了阻斷TIM-3棕櫚酰化的蛋白多肽。體內外實(shí)驗證實(shí)，此多肽特異性抑制DHHC9結合和修飾TIM-3，有效提高CAR-T細胞和NK細胞的抗腫瘤功能。
總的來(lái)說(shuō)，這些研究結果揭示了之前未知的人TIM-3蛋白棕櫚酰化修飾，揭示了TIM-3棕櫚酰化調控機制及其決定TIM-3蛋白命運的關(guān)鍵作用，提出了靶向棕櫚酰化修飾降解TIM-3以增強抗腫瘤免疫治療的新策略。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciimmunol.adp7302
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