哺乳動(dòng)物以及人類(lèi)組織的發(fā)育和特化需要對代謝程序的精細調控。多能造血干細胞經(jīng)過(guò)不同的階段發(fā)育為完全成熟的紅細胞，這種高度特化的細胞缺乏包括線(xiàn)粒體在內的大多數細胞器，充滿(mǎn)了用于氧氣轉運的血紅蛋白。紅細胞發(fā)育成熟的過(guò)程由一系列復雜的代謝過(guò)程定義，許多代謝酶的遺傳缺陷可導致紅細胞病，例如鐮狀細胞病和β-地中海貧血就會(huì )表現出特定的代謝異常。
然而，我們對支持紅細胞生成的代謝過(guò)程及其調節相關(guān)疾病病理生理學(xué)的潛力仍不完全了解。
2024年11月15日，圣裘德兒童醫院徐劍教授團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：A Glutamine Metabolic Switch Supports Erythropoiesis 的研究論文。
該研究發(fā)現，谷氨酰胺代謝轉化支持紅細胞生成，從而確定了谷氨酰胺這種氨基酸此前未知的新作用。該研究還揭示了調節谷氨酰胺代謝是治療常見(jiàn)紅細胞疾病（例如β-地中海貧血、鐮狀細胞病）的潛在方法，此外，谷氨酰胺與谷氨酸的比值可用于評估紅細胞疾病治療效果。
紅細胞上人體中數量最多的細胞類(lèi)型，占據成年人的成熟細胞總數的84%。眾所周知，成熟的紅細胞沒(méi)有線(xiàn)粒體等細胞器，這就引出一個(gè)重要問(wèn)題——成熟的紅細胞如何處理代謝需求，以建立如此龐大的數量。
為了回答上述問(wèn)題，研究團隊系統描繪了紅細胞成熟過(guò)程中每個(gè)階段的代謝變化，以了解調節正常紅細胞成熟的代謝過(guò)程，以及在相關(guān)疾病中這些代謝過(guò)程可能如何改變。
研究團隊發(fā)現，一種氨基酸——谷氨酰胺的代謝發(fā)生了非常顯著(zhù)的變化，在紅細胞生成的早期階段，谷氨酰胺在干細胞中被分解作為能量來(lái)源以滿(mǎn)足各種代謝需求，而在后期階段則發(fā)生了完全逆轉，細胞停止了分解谷氨酰胺，而是開(kāi)始合成谷氨酰胺。血紅素是血紅蛋白的主要成分，而血紅蛋白是紅細胞中負責攜帶氧氣的蛋白質(zhì)。紅細胞的成熟取決于血紅素的產(chǎn)生，而血紅素在產(chǎn)生過(guò)程中會(huì )產(chǎn)生副產(chǎn)物銨（NH4+），如果這些銨沒(méi)有被及時(shí)清除，就會(huì )引起氧化應激。該研究發(fā)現，紅細胞開(kāi)始產(chǎn)生谷氨酰胺合成酶（GS），通過(guò)將谷氨酸與銨結合產(chǎn)生谷氨酰胺，來(lái)促進(jìn)銨的清除。
這一發(fā)現影響了β地中海貧血等紅細胞疾病的治療，因為用于治療這些疾病的藥物與紅細胞成熟改善相關(guān)。然而，由于谷氨酰胺合成酶遍布全身，它的清除是致命的。在遺傳學(xué)研究中，極少看到有谷氨酰胺合成酶基因突變的患者，因為該基因對胚胎發(fā)育也至關(guān)重要，其突變會(huì )對整個(gè)身體產(chǎn)生影響。
通過(guò)對谷氨酰胺合成酶的條件性失活，研究團隊發(fā)現谷氨酰胺代謝紊亂和紅細胞紊亂之間的直接聯(lián)系。這項研究表明，谷氨酰胺從分解到合成的代謝轉化過(guò)程在β-地中海貧血等各種紅細胞疾病中受損，從而引起類(lèi)似于谷氨酰胺合成酶缺乏的代謝表型，其特征可為谷氨酸和銨水平增加，以及谷氨酰胺水平降低。
研究團隊進(jìn)一步確定了谷氨酰胺合成酶的氧化是β-地中海貧血中這種谷氨酰胺從分解到合成的代謝轉化缺陷的原因。通過(guò)增加谷氨酰胺合成酶的表達，以恢復其酶活性，從而治療了β-地中海貧血。
羅特 西普（Luspatercept）是一種治療貧血的紅細胞成熟劑，可用于治療β-地中海貧血，但該藥物的作用機制尚未完全闡明。
該研究進(jìn)一步發(fā)現，Luspatercept治療的患者的谷氨酰胺與谷氨酸的比率增加，表明該藥物可能通過(guò)恢復谷氨酰胺水平來(lái)發(fā)揮對貧血的治療作用。這也是首次將Luspatercept這種藥物的治療效果與改善谷氨酰胺代謝聯(lián)系起來(lái)的研究。
L-谷氨酰胺已被用于緩解鐮狀細胞病的癥狀，但其作用機制也同樣存在爭議。該研究發(fā)現，L-谷氨酰胺補充劑可能是通過(guò)修復對谷氨酰胺合成酶的破壞而發(fā)揮治療效果。
除了對治療紅細胞疾病產(chǎn)生直接影響外，該研究還顯示，谷氨酰胺與谷氨酸比值可作為評估紅細胞疾病治療效果的生物標志物。
總的來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現了從谷氨酰胺分解到合成的代謝轉換，這對紅細胞生成至關(guān)重要。該研究提出，從血紅素生物合成和其他代謝過(guò)程中吸收和解毒銨的需求導致了谷氨酰胺合成的選擇性激活，作為生成紅細胞的一種特化的代謝適應。在β-地中海貧血中，氧化應激導致谷氨酰胺合成酶活性受損，從而導致谷氨酸和銨的積累，而增強谷氨酰胺合成酶活性可緩解這些代謝和病理缺陷。這些發(fā)現揭示一種特化的、進(jìn)化保守的代謝適應，利用這一適應可能幫助減輕常見(jiàn)的紅細胞疾病。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh9215
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