2024年10月9日，蛋白質(zhì)設計先驅 David Baker 教授與 AlphaFold 開(kāi)發(fā)者 Demis Hassabis、John Jumpe 共同獲得了2024年諾貝爾化學(xué)獎。
不管是化療還是細胞療法，在癌癥治療過(guò)程中都可能帶來(lái)副作用。這在很大程度上是因為這些療法不僅會(huì )靶向腫瘤細胞，也可能會(huì )影響體內的健康細胞。同樣，由于腫瘤細胞和健康細胞之間的相似性，設計新的抗癌藥物或療法也具有挑戰性。例如，CAR-T細胞療法，通過(guò)工程化改造T細胞，使其識別并靶向腫瘤細胞表面的抗原，從而精準殺傷腫瘤細胞，但實(shí)際上，這些抗原往往在非腫瘤細胞上也有所表達，從而導致所謂的非腫瘤靶向毒性（On-Target Off-Tumor）。
2024年11月14日，David Baker 團隊與加州大學(xué)舊金山分校 Kole T. Roybal 團隊合作，在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Engineered receptors for soluble cellular communication and disease sensing 的研究論文【1】。
該研究開(kāi)發(fā)了一種高度可定制的工程化受體——合成膜內蛋白水解受體（synthetic intramembrane proteolysis receptor，簡(jiǎn)稱(chēng)SNIPR），這種受體可以感知周?chē)h(huán)境中的分子，并據此改變細胞內基因的表達。基于該受體構建的CAR-T細胞能夠只在特定環(huán)境中被激活（例如在腫瘤附近），從而減少非腫瘤靶向毒性（On-Target Off-Tumor）。
腫瘤小鼠模型實(shí)驗顯示，SNIPR-CAR-T細胞特異性靶向并顯著(zhù)縮小了腫瘤，對健康組織的影響最小，且沒(méi)有產(chǎn)生CAR-T細胞療法中常見(jiàn)的副作用。
研究團隊表示，這項研究可能會(huì )導致癌癥療法的發(fā)展，通過(guò)向腫瘤的精準遞送，讓細胞療法更有效，且副作用更少，還可能為癌癥之外的其他疾病（例如自身免疫疾病）帶來(lái)新型靶向療法。
盡管近年來(lái)哺乳動(dòng)物合成生物學(xué)取得了顯著(zhù)進(jìn)展，但仍缺乏能夠對可溶性配體產(chǎn)生穩定響應并進(jìn)而激活特定細胞功能的模塊化合成受體。
這種受體在調節工程化細胞療法活性方面具有廣泛的臨床潛力，然而，到目前為止，已上市的和進(jìn)入臨床試驗的細胞療法都只靶向位于腫瘤細胞表面的靶點(diǎn)。
早在2016年，Kole T. Roybal 曾作為第一作者在 Cell 期刊發(fā)表論文【2】，開(kāi)發(fā)了一種新型傳感器——synNotch受體，將該受體整合到T細胞表面，能夠識別腫瘤細胞并激活免疫反應。但這種工程化受體只能識別腫瘤細胞表面的配體，依賴(lài)于細胞之間緊密的物理接觸來(lái)發(fā)揮作用。
腫瘤細胞由健康細胞演化而來(lái)，這導致它們之間其實(shí)非常相似，腫瘤細胞表面的蛋白質(zhì)往往也存在于健康細胞表面。這就是導致只能被細胞表面蛋白激活的受體在實(shí)際應用中非常受限。實(shí)際上，腫瘤所產(chǎn)生的許多其他分子可能在識別腫瘤環(huán)境方面更有用。
在開(kāi)發(fā)出 synNotch 受體后，Kole T. Roybal 一直在研究對synNotch受體的升級改造。最終促使他們開(kāi)發(fā)出了新的工程化受體——合成膜內蛋白水解受體（SNIPR），SNIPR不只能夠被細胞表面配體所激活，還能被可溶性配體所激活，因此可以感知并結合細胞周?chē)h(huán)境中的可溶性分子或自由漂浮分子，例如腫瘤環(huán)境中的免疫信號分子。當這些分子與相應的SNIPR結合時(shí)，多個(gè)受體會(huì )聚集并翻轉到細胞內部，直接與細胞內的DNA相互作用，從而改變基因表達。此外，在一個(gè)細胞上表達多個(gè)SNIPR，可以調控不同的基因，或以不同的方式調控同一個(gè)基因。從而實(shí)現對基因活性的打開(kāi)、關(guān)閉或調控。
近年來(lái)，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法在血液類(lèi)腫瘤中產(chǎn)生了令人印象深刻的強大療效，該療法通常通過(guò)基因工程改造來(lái)自癌癥患者的T細胞，再回輸到患者體內，使其識別和攻擊癌細胞。然而，CAR-T細胞療法在占據癌癥類(lèi)型和數量絕大多數的實(shí)體瘤中卻不太成功，其中部分原因是實(shí)體瘤細胞缺乏可被T細胞識別的腫瘤特異性抗原。
在這項最新研究中，研究團隊將新設計的SNIPR整合到了CAR-T細胞中（通過(guò)電穿孔整合到基因組特定位點(diǎn)，降低使用病毒載體可能帶來(lái)的風(fēng)險），他們設計靶向兩種可溶性免疫分子TGF-β和VEGF的SNIPR，這兩種分子通常在腫瘤環(huán)境周?chē)咚酱嬖凇?/p>
體外實(shí)驗表明，只有在TGF-β和VEGF存在的情況下，SNIPR才會(huì )啟動(dòng)CAR-T細胞的抗腫瘤活性，因此，這些CAR-T不會(huì )在不受癌癥影響的身體區域啟動(dòng)免疫應答，從而減少非腫瘤靶向毒性（On-Target Off-Tumor）。
接下來(lái)，研究團隊進(jìn)行了體內驗證，在攜帶人類(lèi)腫瘤的小鼠體內，SNIPR-CAR-T細胞能夠特異性地靶向并攻擊腫瘤，在沒(méi)有引起CAR-T細胞療法常見(jiàn)的副作用（例如體重減輕、器官損傷）的情況下顯著(zhù)縮小了腫瘤，最大限度地減少對健康組織的損傷。
論文共同通訊作者、2024年諾貝爾化學(xué)獎得主 David Baker 教授表示，這讓免疫療法有了雙重驗證，首先，免疫細胞必需處于特定環(huán)境中（例如腫瘤周?chē)┎趴赡軉?dòng)免疫反應，然后，免疫細胞本身再去識別并攻擊癌細胞。
SNIPR作為一個(gè)擴展平臺，能夠與一系列天然配體或合成配體相互作用（不管其是拴系的還是可溶性的），從而實(shí)現對細胞的精確調控，用于基礎研究和疾病治療。SNIPR的多功能特性使其成為改進(jìn)當前細胞療法的有力工具，有望實(shí)現更安全的細胞治療，同時(shí)也可能用于自身免疫性疾病的治療。
據悉，該團隊正在繼續研究在多種細胞類(lèi)型中使用SNIPR的方法，使用它們來(lái)介導不同細胞類(lèi)型之間的通信。此外，Arsenal Bio公司正在CAR-T細胞臨床試驗中驗證該技術(shù)，Kole T. Roybal 是該公司的聯(lián)合創(chuàng )始人。
相關(guān)閱讀：
2024年10月17日，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院謝琦、曹龍興團隊（夏真、金啟涵為共同第一作者）在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上發(fā)表了題為：Targeting overexpressed antigens in glioblastoma via CAR T cells with computationally designed high-affinity protein binders 的研究論文【3】。
該研究利用計算蛋白質(zhì)設計，從頭設計了靶向膠質(zhì)母細胞瘤細胞表面高表達的腫瘤抗原EGFR和CD276的高親和力結合蛋白（binder），代替典型的scFv來(lái)構建CAR-T細胞，用于膠質(zhì)母細胞瘤的治療，顯示出了更強的實(shí)體瘤治療效果。
該研究開(kāi)發(fā)了一種策略，利用從頭設計的結合蛋白（de novo-designed binder，DNDB）代替典型的scFv作為腫瘤表面抗原結合域，以增強CAR-T細胞的抗腫瘤潛力。該研究從頭設計的EGFR和CD276 binder CAR -T細胞不僅局限于靶向膠質(zhì)母細胞瘤，還可能有效治療許多其他高表達EGFR或CD276的實(shí)體瘤，例如非小細胞肺癌和胰腺導管腺癌。
據悉，研究團隊已與臨床醫院合作，正在開(kāi)展CD276 binder CAR-T細胞治療復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的研究者發(fā)起的臨床實(shí)驗（IIT）。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-024-08366-0
2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)00051-93.?https://www.nature.com/articles/s41551-024-01258-8
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
